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医汇心血管学术 > 低密度脂蛋白胆固醇:且降且争议(综述)

低密度脂蛋白胆固醇:且降且争议(综述)

发表于 2014-10-08 18:35:48
编者按:本文中,来自哈佛大学医学院布莱根和妇女医院心血管疾病预防中心的Paul M Ridker描述了低密度脂蛋白胆固醇在临床中的争议点,并着重介绍正在进行的一些有益研究。相关全文于8月14日在线发表在《柳叶刀》。背景介绍在哺乳动物中,脂蛋白转运系统发挥着许许多多的作用:将食物中的脂肪初始转运至肝脏;进一步将处理过的胆固醇颗粒转运至外周组织,为类固醇激素和膜合成提供原料;加工游离脂肪酸,最终作为直接利用或储存使用的能源,这些功能对生存至关重要。胆固醇在血浆中的转运依赖于由脂蛋白颗粒,脂蛋白的中央内核为疏水性的胆固醇酯和甘油三酯,外围由亲水性的磷脂和游离胆固醇折叠而成。 左图示脂蛋白A结构;右图为其直径和密度的关系一般情况下,每个脂蛋白颗粒包括一组维持复合体结构完整性的高度保守的载脂蛋白,参与组装、分泌及受体结合的过程。传统上,根据脂蛋白的颗粒大小和密度,可将其分为相对较大较轻的乳糜微粒、乳糜微粒残粒体和极低密度脂蛋白(VLDL),以及颗粒较小及较重的低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。外周组织的胆固醇主要来源于LDL颗粒的转运,并与调节LDL血浆浓度的LDL受体结合。LDL受体的遗传缺陷导致其功能缺失是出现遗传性高脂血症的主要决定因素,而一种新型的单克隆抗体可延长LDL受体的生命周期,也为治疗这类疾病指明了一个新的主要研究方向。LDL胆固醇颗粒更小、密度更大,内含较多的甘油三酯而胆固醇酯则较少,与之结合的载脂蛋白为载脂蛋白B。对临床医师而言,临床实践中很少有像LDL胆固醇一样如此重要的循环分子结构。一直以来,流行病学证据均显示LDL胆固醇的升高与心肌梗死和血管疾病死亡风险的增加密切相关。经典的基因研究发现,早期出现过高的LDL胆固醇经常是由于LDL受体基因突变,从而在早期出现明显的动脉粥样硬化性血栓形成。正常人群一般在50-60岁出现动脉粥样硬化,而携带一个LDL受体相关缺陷基因的人群(杂合型家族性高胆固醇血症)通常在30-40岁就出现临床症状。相比之下,那些携带两个缺陷基因或复合型基因缺陷的人群有可能在青少年或20岁早期就出现心肌梗死和卒中。这些研究数据形成了一个所谓的 胆固醇暴露年 概念,它提醒我们早期降低LDL胆固醇或有长期的益处。孟德尔随机化研究的结果显示LDL胆固醇很有可能是斑块形成和进展的引发因素,而已知LDL可促进某些细胞过程,导致大量吞噬胆固醇的巨噬细胞出现 动脉粥样硬化斑块的标志,这与孟德尔随机化研究的数据不谋而合。LDL胆固醇的降低与血管事件发生率的下降密切相关,特别是在使用他汀类药物阻断胆固醇合成的限速步骤时。如果近期充满争议的公共卫生政策得以实施,那么美国和英国将有超过1/3的中老年人符合他汀治疗的推荐。然而,尽管LDL胆固醇是心血管疾病中研究最广泛、也是最重要的危险因素,但有关其检测和降LDL不同药物的净风险获益比在临床中仍然充满争议。除此之外,许多正在评估的降低LDL新药物在他汀治疗之外还有获益的潜质。血脂检测的时间和方法1.Friedewald方程间接计算 VS 直接计算一般筛查血脂时要明确是否有高浓度的LDL,而使用Friedewald方程间接计算LDL胆固醇是一种比较完备的方法。但由于Friedewald方程使用固定要素从甘油三酯中估计VLDL,当甘油三酯过高时,计算的LDL浓度有可能被低估。而当未治疗的LDL非常低或使用强效他汀或降脂措施使LDL浓度极低时,这种低估将会更加严重。此外,在对胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETP)的某些研究中,研究者发现HDL浓度过高时LDL同样也会被低估。因此,LDL检测的准确性仍有待提高,可以考虑评估LDL的替代方法。替代方法之一是使用非固定的相关要素估计甘油三酯/VLDL比值,另一个选择则是直接检测LDL胆固醇浓度。在大规模人群筛查中,直接检测的LDL胆固醇与Friedewald方程估计的LDL胆固醇通常高度相关(r>0.9,2.7万名健康女性),而在糖尿病、明显肥胖或近期高脂饮食等情况下,直接检测LDL胆固醇在临床上略胜一筹。与计算的LDL相比,直接LDL检测在降脂治疗后LDL浓度非常低时同样也有比较准确。但当患者有肝病、肾功能不全、病变蛋白和某些遗传性高脂血症等情况下,直接检测LDL则有诸多限制且检测的准确性也会受到影响。2.空腹 VS 非空腹与空腹血脂相比,非空腹血脂水平同样可预测心血管事件,且非空腹状态下甘油三酯的预测能力更佳。鉴于以上原因并且为减轻患者负担、提高效率,而今许多医疗中心允许在非空腹状态检测血脂。除了空腹检测等话题外,有关进一步血脂检测的方法也引起了激烈的争论,在常规检测总胆固醇、LDL胆固醇和HDL胆固醇之外,进一步血脂检测方法可以为临床医师提供更详细的信息。理论上,由于特异性的增加,检测载脂蛋白B和LDL的颗粒大小与数量可以提高危险预测的能力。3.非HDL胆固醇 VS LDL胆固醇在一项纳入37项前瞻性队列研究共16.5万参与者的Meta分析中,与使用总胆固醇和HDL胆固醇的预测相比,载脂蛋白B的附加预测信息微乎其微。相似地,在血脂筛查研究中,使用NMR检测的预测能力与标准血脂检测相当,并无多少优势。在一项对26项血脂检测的全面前瞻评估中,总胆固醇/HDL胆固醇的比值是血管风险最强的单一预测因子。越来越多的研究也显示,他汀治疗后患者的残余风险与LDL胆固醇、非HDL胆固醇、载脂蛋白B和脂蛋白(a)有关。相反的是,他汀治疗后残余风险与HDL的颗粒数的关系较为密切,而不是HDL胆固醇水平。在一项纳入8项他汀试验共62154参与者的Meta分析中,复发血管事件与非HDL胆固醇的关联强度大于LDL胆固醇或载脂蛋白B。在某些情况下,基于LDL计算的风险与基于载脂蛋白、非HDL胆固醇或LDL颗粒数(LDL-P)计算的风险会出现不一致。在前瞻性女性健康研究评估血脂成分时,1/4女性的LDL胆固醇与LDL颗粒数出现差异,1/5女性的LDL胆固醇和载脂蛋白B不一致,1/10女性的LDL胆固醇与非HDl胆固醇不一致。对于出现差异的参与者,当使用非HDL胆固醇、载脂蛋白B或LDL颗粒数计算而不是 LDL胆固醇浓度时,这部分人群的血管风险出现大幅度的改变。在筛查和评估治疗效果时,使用非HDL胆固醇浓度可避免与LDL有关的许多限制。非HDL胆固醇并不依赖VLDL的估计,只需要简单地检测所有由载脂蛋白B携带的胆固醇,从而有助于消除某些研究出现的不一致。此外,由于非HDL胆固醇可直接由总胆固醇和HDL胆固醇计算而来,从而也可节省检测费用并避免进一步的检测。尽管抛弃LDL胆固醇而转向非HDl胆固醇仍需要大量的教育努力,但这很有可能改善所有的患者治疗。LDL胆固醇识别他汀获益人群的有效性他汀类药物可有效降低心血管事件的发生率。一项对胆固醇治疗协作组27项随机试验的Meta分析发现,他汀类药物每使LDL胆固醇降低1mmol/L,主要冠脉事件的风险就降低24%(95% CI 0 73 0 79)、卒中风险降低15%(0 80 0 89)、冠脉血运重建降低24%(0 73 0 79),并且不同性别、吸烟状态和年龄人群的获益相似,在所有肥胖程度、血压水平和血糖人水平人群的获益也相似。此外,尚无证据显示他汀治疗会增加癌症风险(HR=1,95% CI 0.96 1.04)或癌症死亡率(0.99,0 93 1 06)。尽管有部分随机试验和Meta分析显示他汀治疗可轻微增加糖尿病的风险,但不论患者糖尿病的风险如何,心血管事件降低所带来的获益仍超过风险。实际上,他汀类药物正是糖尿病患者大血管事件预防的选择。强效他汀类药物正受到美国和欧洲指南的推荐,部分患者的冠状动脉粥样硬化甚至得到逆转。有关他汀类药物的Meta分析发现,绝对风险较低患者的相对风险下降超过绝对风险较高的患者,但此类话题少有研究讨论过。这与生物学观点是一致的 在疾病早期抑制LDL胆固醇的合成较延迟治疗能带来更多的保护作用。实际上,在未发现心血管事件明显下降的他汀试验中,患者开始服用他汀时已出现心力衰竭和终末期肾脏病,绝对风险已经非常高。再者,尽管压倒性的证据显示他汀治疗可有效降低LDL胆固醇,但基线LDL胆固醇水平并不能有效识别哪一类病人会从他汀治疗中获益。在所有的大型试验中,他汀治疗后相对风险的下降与基线LDL胆固醇水平无关。一方面,LDL胆固醇是动脉粥样硬化中必不可上的生物学中介,另一方面,LDL胆固醇只是心血管事件绝对风险相对敏感的标志物,理解这两方面的差异至关重要。尽管基于试验的方法给予他汀可以保证处方药物于证据明确的患者,但基于整体风险预测模型计算绝对风险仍是欧美指南他汀使用的主流方式,这种方法认为绝对风险较高的患者通常(但并不总是)绝对风险下降更多。因此,至少在无心力衰竭或肾衰竭的患者中,绝对风险较高的患者他汀治疗后LDL胆固醇下降使心血管事件的减少会更多。不幸的是,没有一个他汀试验将整体风险评分作为一项入选标准。除此之外,当相关的试验数据缺失或绝对风险的计算几乎依据老龄(即使无心血管危险因素)时,基于流行病学模型的治疗方法占据推荐治疗的大部分。大型一级预防试验的研究人员认为患者的他汀治疗应依据高敏C-反应蛋白(hsCRP),而不是LDL胆固醇水平升高。基于上述原因,部分研究人员提出了他汀治疗的替代方法,如治疗效果的个体化预测。在许多新兴的方法中,个体化的需治疗数(iNNT)旨在平衡个体已知的治疗获益和潜在的加权风险。而另一种治疗方法则对所有超过固定年龄阈值的所有人进行治疗,如年龄超过55岁的人群。为进一步验证上述方法,相关研究不得不小心谨慎,因为不同的方法可导致推荐治疗人数的明显不同。他汀治疗后LDL胆固醇达标的重要性直到不久以前,美国的临床医师会强烈推荐LDL胆固醇降到治疗的目标值,而这种方法在大部分国家仍是主流。事后分析研究数据显示,胆固醇在指定目标值1 8 mmol/L以下更少发生心血管事件,而指南推荐正是基于上述数据。然而,从生物学视角关注LDL胆固醇并没有为临床中降LDL胆固醇药物的使用提供一个基本的依据,因为头对头的他汀试验只比较了不同药物不同剂量之间的区别,尚未比较治疗后不同LDL胆固醇水平之间的区别。LDL胆固醇水平在整体预测风险中只占少部分,至今仍无试验显示基线或治疗中的LDL胆固醇会改变他汀治疗的获益效果。因此,近期的美国胆固醇指南不再提倡治疗达到指定的LDL胆固醇目标,代而推荐高风险人群使用强效他汀药物。摒弃LDL胆固醇目标值的政策改变应该会减少非他汀类降胆固醇药物的使用,这些药物并未显示出降低临床事件的证据。尽管指南已作出推荐,但许多临床医生仍会继续检测治疗后的LDL胆固醇,但只是作为一种检验药物依从性的方法。最新的欧洲和加拿大指南选择维持LDL治疗目标,而各方专家在近期也就不同地区的指南进行了激烈讨论。降脂药物抗炎作用的重要性炎症在所有阶段的动脉粥样硬化性血栓形成阶段均发挥着最基本的作用。他汀类药物除了降低LDL胆固醇之外还有抗炎作用。他汀类药物降低hsCRP的能力正是其抗炎作用的临床表现。在大部分他汀试验中,经过系统地评估治疗前后hsCRP的水平后,研究者发现降幅最大的参与者复发血管事件的残余风险最低。在两项使用血管内超声评估粥瘤进展的他汀试验中,hsCRP和LDL胆固醇下降的参与者的粥瘤进展出现延缓。在JUPITER一级预防试验中,对于hsCRPC升高但不适于其它治疗(LDL胆固醇已经很低)的患者,他汀类药物可降低患者的心肌梗死、卒中和全因死亡率。在二级预防试验中,JUPITER一级预防试验中治疗后hsCRP较低参与者的临床结局优于hsCRP未下降的参与者。影像学研究也进一步发现强化他汀治疗可减轻动脉粥样硬化炎症,但并非所有的他汀试验均显示治疗后的hsCRP强烈预测参与风险,CRP本身也只是一个全身炎症的标志物,并不是导致炎症的病因;再者,尽管残余胆固醇似乎与低度炎症和血管事件有关,但在没有明显炎症的情况下,明显升高的LDL胆固醇似乎仍与血管事件相关。尽管近期的美国和加拿大指南赞同在风险评估不确定的情况下使用hsCRP筛查,但他汀治疗开始后炎症评估的临床实用性仍充满争议。至今为止,应对他汀治疗后hsCRP仍然持续升高的循证方法为增加他汀的剂量或选用更强效的他汀类药物。非他汀类药物用于降低LDL的适用性鉴于有强有力的证据显示他汀治疗的安全性和降低临床事件,近期的欧美指南也适当地强调了他汀治疗作为降低LDL胆固醇的主要治疗方法。然而,他汀类药物应作为辅助治疗,而不是饮食和生活方式干预的替代,对于依从性较高的患者,凭借自身的力量就可大幅度地降低LDL胆固醇。但并不是所有的患者均能耐受他汀类药物,且妊娠期间禁止服用他汀类药物。同时,临床医师在治疗家族性高脂血症期望可以加用第二种非他汀类的降脂药进一步降低LDL胆固醇。在他汀前时代,使用部分回肠旁路术等外科方法也可降低LDL胆固醇。而就在最近,胃旁路手术被证明可有效地降低肥胖患者的心血管事件,尽管这种获益主要与血糖改善密切相关而非血脂改变。可降低LDL的非他汀类药物包括:1.胆汁酸结合树脂(考来替泊、考来烯胺和考来维纶),主要优势为不经过全身吸收,因此可用于妊娠;2.贝特类(非诺贝特、苯扎贝特和吉非罗齐),主要用于降低甘油三酯和升高HDL胆固醇;3.烟酸类,升高HDL的同时可轻微地降低LDL胆固醇和甘油三酯;4.依择麦布,为胆固醇吸收抑制剂;5. - 3脂肪酸补充剂。尽管上述药物可改善大部分患者的血脂,但同时代的试验并无过多的证据支持这类药物对普通人群的单一治疗或他汀类药物的辅助治疗。作为著名的例子,AIM-HIGH试验和HPS-2-THRIVE试验不仅发现烟酸不能有效降低血管事件的发生,还增加了胃肠道事件和感染的危害。相似的是,在FIELD试验和ACCORD试验中,非诺贝特的有效性同样受到质疑,尽管亚组分析显示对甘油三酯升高和HDL胆固醇降低的患者有效,但这只不过是一个还需直接验证的假说。在对VA-HIT53试验中,吉非罗齐确实可以降低心血管事件,但这种作用与LDL的降低无明显相关,此外,吉非罗齐还可增加他汀治疗的副作用,通常不推荐于他汀类药物合用。有关 - 3脂肪酸补充剂的当代试验仍然众说纷纭。最终,ENHANCE试验显示,尽管LDL胆固醇下降,但依择麦布并未减少颈动脉内膜中层厚度这一替代终点,至今仍缺少证据证明单独使用依择麦布可改善患者的结局,或许即将结束的IMPROVE-IT试验会带来这方面的重要数据。SHARP试验对慢性肾衰竭患者进行了研究,发现他汀类药物和依择麦布联合使用可降低心血管事件,但并未研究单独使用依择麦布。因此,在临床实践中应有限制地使用上述非他汀类药物。新型非他汀类降胆固醇药物尽管他汀类药物可有效降低心血管事件,但并不是所有降LDL的药物都可减少心肌梗死、卒中和心血管死亡,这些药物包括绝经后激素替代治疗(HRT)和CETP抑制剂torcetrapib和达塞曲匹。不管是汀类药物的成功还是CETP抑制剂降低血管事件的失败,认为这是由于他汀类药物具有抗炎作用的说法只是一种假设。同一类的不同药物有可能有不同的临床获益,另两种CETP抑制剂anacetrapib和evacetrapib(二者均可升高HDl胆固醇降低LDL胆固醇)正在进行III期试验,而其它CETP抑制剂仍在早期研发阶段。LDL降低的机制与心血管事件的降低密切相关,因此,任何一种新型降LDL胆固醇药物都应对结局进行评估。许多降低LDL的新方法也在紧锣密鼓进行研究,2103年,有两种新药物作为孤儿药得到美国食品药品监督管理局的批准,用以治疗纯合子家族性高胆固醇血症的患者,家族性高胆固醇血症是一种罕见的常染色体显性遗传病,通常由于遗传了父母LDL受体的突变基因所致。这些新药对临床进展至关重要,因为纯合子家族性高胆固醇血症患者的LDL胆固醇经常超过13mmol/L,并且很早就会出现动脉粥样硬化性血栓形成的并发症。LDL受体缺陷或阴性的患者通常对他汀治疗产生抵抗,必须依靠LDL去除疗法降低循环胆固醇,遗憾的是,LDL去除疗法昂贵繁琐,不适用于大部分三级转诊中心之外的场所。米泊美生作为第一个批准用于家族性高胆固醇血症的新药物,米泊美生是一种较短的单链反义寡核苷酸,它可特异性地与编码载脂蛋白B信使RNA上的20个碱基结合,从而抑制mRNA的翻译,减少载脂蛋白B的细胞合成,从而减少VLDL分泌至体循环中。目前,3项米泊美生的III期试验已在家族性高胆固醇血症患者中完成,每项试验均显示LDL胆固醇平均下降25-35%,同时甘油三酯和脂蛋白(a)也出现下降。该药常见的不良反应为注射部位反应和短暂的流感样症状。由于可使部分患者出现丙氨酸氨基转移酶升高和脂肪肝,使用时需监测肝功能,并且禁用于肝病患者。洛美他派洛美他派是第二个批准用于治疗家族性高胆固醇血症的药物,它是一种微粒体甘油三酸酯转运蛋白(MTP)抑制剂,通过减少肝脏VLDL产生降低循环LDL胆固醇。微粒体甘油三酸酯转运蛋白(MTP)与肝细胞内甘油三酯转运至载脂蛋白B、VLDL的组装和分泌有关。使用洛美他派抑制MTP的概念基础部分来源于人类中一种罕见的隐匿性遗传病 无 脂蛋白血症,该病由于MTP的功能缺失,VLDL不能从肝细胞分泌,造成体循环中缺少包含脂蛋白的载脂蛋白B。洛美他的批准主要来自于两项开放标签试验的数据,35名纯合子家族性高胆固醇血症患者在他汀治疗的基础上使用洛美他派,LDL胆固醇以剂量依赖反应的方式降低了40-50%。正如米泊美生一样,洛美他派治疗后脂蛋白(a)也出现了下降。该药常见的不良反应为腹泻、恶心和腹痛。由于研究中分别有8%和30%的参与者出现肝脏脂肪沉积和肝酶升高,因此,处方洛美他派的临床医生必须密切关注患者的肝功能。PCSK9抑制剂前景最广阔的降LDL胆固醇药物为前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶可馨-9(PCSK9) 一种由肝细胞分泌蛋白质,它可结合LDL受体,使其细胞内在化并随后由溶酶体降解。PSCK9基因功能丧失性突变患者的LDL受体由溶酶体降解减少,使LDL受体在细胞表面的表达面积扩大,从而降低血浆LDL浓度并减少终生血管事件。相反的是,人类PSCK9基因的功能丧失性突变与常染色体显性遗传性高胆固醇血症有关。在许多II期试验中,以PCSK9为靶标的单克隆抗体(单独给药或合用他汀)可大幅度降低血浆LDL胆固醇,这是一个很重要的观察,因为他汀治疗可间接升高血浆PCSK9。此外,抑制PCSK9同样可降低脂蛋白(a)。以PCSK9为靶标的单克隆抗体或许不仅可以作为杂合子高胆固醇血症患者(LDL受体活性下降)的降LDL药物,还适用于LDL受体缺陷的纯合子高胆固醇血症患者。研究也发现,对于不耐受他汀类药物的患者,PCSK9抗体可有效降低LDL胆固醇。尽管这类药物很有可能获准用于严重的遗传性高胆固醇血症患者,但PCSK9抑制剂在临床中的广泛使用还需要大规模临床试验的支持,这些试验需要仔细评估其降低心血管事件的有效性和安全性,不管是单独用于他汀不耐受患者还是作为他汀治疗的辅助药物。全球正在进行的此类试验包括三种药物,分别是alirocumab、bococizumab和evolocumab,总共有超过6万名的患者将使用PCSK9抑制剂至少达2-4年。至今为止,有关PCSK9抑制剂的人类研究尚未发现严重的不良反应,这与现实中的发现是一致的 少部分出生时PCSK9基因严重功能丧失性突变患者的寿命和生育能力正常。除此之外,几乎所有的人体细胞均保持有合成内源性胆固醇的能力,而HDL转运系统可将胆固醇从肝脏转运至全身器官。但LDL胆固醇浓度极低时患者的认知功能影响也受到了极大的关注,此外,许多无LDL胆固醇的动物物种却可以维持血脂转运的完全功能过程,而PCSK9基因敲除小鼠模型的研究也发现肝功能异常和糖耐量异常的问题。有关PCSK9抑制剂的毒性话题使得临床医师对LDL胆固醇最低安全水平保持持续关注。在他汀治疗研究中,LDL胆固醇低于1.3mmol/L并持续5年并未增加任何特殊的害处,尽管观察到糖尿病的风险稍微增高。尽管他汀类药物降低LDL并未发现增加颅内出血的风险,但该终点在所有的PCSK9试验中仍须仔细监测。由于PCSK9抑制剂脱靶外的不良反应难以评估,在该药被证明可有效减少心血管事件发生的基础上,要想在临床中接受此类药物,来自长期试验的安全性数据就显得非常重要。如果该药进入临床,单克隆抗体的费用仍将是一个实质性的话题。抑制PCSK9的替代药物包括小分子抑制剂 adnectins,它通过干扰RNA直接抑制合成,但这种方法需要预先使用抗炎药处理减少组胺反应,从而有可能限制该药在临床中的广泛使用。除了抑制PCSK9之外,其它降低LDL的药物正在研究中。例如,一种以肝脏腺苷三磷酸盐-柠檬酸盐裂解酶和磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)为靶向的新型药物正在两项II期试验中进行研究,发现该药分别使高胆固醇血症患者和糖尿病患者的LDL胆固醇降低了27%和43%。该药同时以LDL胆固醇和炎症为靶标,而对胰岛素抵抗患者使用此类药物的兴趣部分来源于另一个AMPK激活药物 二甲双胍 可安全用于2型糖尿病的治疗。另一种新药为过氧化物酶体增殖物受体- 兴奋剂MBX-8025,该药可改善致动脉粥样硬化血脂和降低CRP。LDL胆固醇相关基因发现带来的启示LDL受体的基因缺陷导致循环LDL胆固醇极度升高,这一过程曾经指导我们理解脂代谢及其在动脉粥样硬化血栓形成早期的角色。将此类极致表型的开发作为探索和研发新型降脂药的方法同样为洛美他派、米泊美生和PCSK9抑制剂的研发提供了指导。然而,显著的基因突变通常会导致血脂的明显改变,很少只出现轻微异常。一项对19万名参与者的联盟研究描述了157个与一项或多项血脂成分有关的基因位点。所有的位点中只有一个编码蛋白质,有4个位点CETP、TRIB-1、FADS1-2-3和 ApoA1在统计学上与LDL胆固醇、甘油三酯和HDL胆固醇明显相关。许多脂类相关位点还与肥胖、胰岛素抵抗和高血压等代谢特征相关。与LDL和甘油三酯相关的位点继而也和冠脉疾病疾病事件相关(证据支持潜在的因果效应),而只与HDL胆固醇相关的位点并未明确发现这种关系(证据不太支持潜在的因果效应)。当研究人员尝试设计需要优先考虑的新药物靶点时,这些新出现的数据描述了研究人员需要面对的大部分挑战。在转化研究过程中,路径分析、蛋白质 蛋白质之间的相互作用、基因表达的调控、精细定位和定量方法等在评估未达到全基因组意义的位点时缺一不可。除了上述限制外,利用基因概念的转化研究已经出现了重大的新举措,同时也可潜在地减少心血管事件的发生,而不是仅仅关注直接降低LDL胆固醇。例如,与他汀诱导LDL降低的基因位点远离他汀减少炎症的位点。此外,可溶性胆固醇转变为胆固醇结晶通常发生在动脉粥样硬化斑块中,并且与NLRP3炎性体激活和白介素-1(主要促炎因子)的局部分泌有关。这些信息相当重要,因为它发现了动脉内胆固醇结晶沉积和固有免疫系统激活之间的联系,这也是动脉粥样硬化血栓形成启动和进展中关键的一步。抑制白介素1同样会使白介素6信号通路的下调。有两项研究显示,白介素6信号通路的遗传学改变不仅可终生降低炎性标记物的浓度,还与终生心血管事件的降低有关,从而支持了动脉粥样硬化保护的概念。基于部分上述概念,卡那单抗和低剂量甲氨喋呤等直接降低炎症的药物正在进行的大规模试验。这两种药物最终作用于肿瘤坏死因子- -白介素-6信号通路,这也是与darapladib、伐瑞拉迪和succinobucinol等失败的抗炎药的主要不同特点。至于在抑制PCSK9的试验中,在关注炎症降低有效性的同时仍需注意关注安全性。结语总而言之,有广泛的证据证明LDL胆固醇不仅是心血管风险的根本决定因素,也是动脉粥样硬化血栓形成过程病因。许多来自随机安慰剂对照试验的数据始终显示,不管是在一级预防还是二级预防中,他汀治疗降低LDL胆固醇是降低心肌梗死、卒中和心血管死亡安全高效的方法。尽管如此,仍有许多问题充满争议:检测LDL的最好方法?治疗前后评估LDL胆固醇是否必要?LDL胆固醇可安全地降到多少?是否所有降低LDL胆固醇的药物均可降低心血管风险?对于使LDL胆固醇降至远低于单独使用他汀类药物所能达到的新型药物,来自应硬终点试验的安全性和有效性数据不久即将公布。从生物学观点来看,终生、早期降低LDL胆固醇很可能最大限度地降低绝对风险。因此,在青年和成年早期强调饮食和生活方式改变的公共卫生项目必须积极地予以实施。阅读更多相关资讯,请关注 心血管时间 ,关注即可获得5个丁当奖励。
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