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医汇心血管学术 > 钙调蛋白激酶II在提摩西综合征(TS)心律失常中的作用

钙调蛋白激酶II在提摩西综合征(TS)心律失常中的作用

发表于 2014-10-09 14:37:23
钙调蛋白激酶II在提摩西综合征(TS)心律失常中的作用(提摩西综合征(TS)的心律失常需要钙调蛋白激酶II) 背景 提摩西综合征(TS)是一种由原发性心脏的L -型钙通道(CaV1.2). 变异导致的过多的钙离子进入细胞并引起致死性心律失常的疾病。提摩西综合征(TS)引起钙通道(CaV1.2)离子流 (ICa)电压依赖性失活的缺失。当发生钙超载时,钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKII )引起心律失常。我们推测钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKII)参与摩西综合征(TS)致心律失常事件的发生。方法和结果 我们通过慢病毒介导的野生型和提摩西综合征中心脏的L -型钙通道(CaV1.2) 的转移制造了一种提摩西综合征(TS)(钙通道基因上G406R)的成年大鼠的心室肌细胞模型。由于外源性的心脏L -型钙通道(CaV1.2)包含一种变异(基因T1066Y),它可引起二氢吡啶抵抗,因此我们在受病毒感染的细胞中使用硝苯地平使内源性心脏L -型钙通道(CaV1.2)处于静息期,并且将钙离子流峰值维持在对照水平上。受感染的提摩西综合征(TS)心脏L -型钙通道(CaV1.2)表现为在钙离子缓冲条件下明显的电压依赖性失活的缺失,不容许钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKII)活化。在生理性钙离子条件下,表达为提摩西综合征(TS)心脏L -型钙通道(CaV1.2)的心肌细胞表现出钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKII)增加以及一种致心律失常的表现型(包括动作电位的延长,钙转运的增加以及后除极)。对细胞内阻止钙调蛋白依赖性蛋白激酶II肽类(而不是对照肽类)物质进行透析可以逆转钙通道(CaV1.2)离子流 (ICa)的转运,使动作电位恢复正常并且阻止后除极。我们创造了一个经过修正的数学模型 ,它可以解释提摩西综合征(TS)变异中依赖钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKII)以及不依赖依赖钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKII)的效应。结论 在提摩西综合征(TS)中,对于最终要依赖钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKII)活化的心律失常表现型个体而言,电压依赖性失活的缺失是一种逐渐扩大的触发事件。 来源:丁香园
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