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医汇心血管学术 > J

J

发表于 2014-10-09 14:37:24
解放军总医院 潘长玉 2008年11月8日,在美国新奥尔良召开的美国心脏学会(AHA)科学年会上,小剂量阿司匹林一级预防2型糖尿病患者动脉粥样硬化事件研究(J-PAD研究)结果公布,研究显示小剂量阿司匹林可以显著降低2型糖尿病患者致死性心脑血管事件风险,再次强化了阿司匹林在糖尿病患者中使用的证据。 J-PAD研究结果    J-PAD研究是全球第一项专门针对小剂量阿司匹林一级预防2型糖尿病患者血栓性事件的随机对照临床研究,也是第一项关注亚洲人群的阿司匹林一级预防研究。2002年12月至2008年4月,来自日本163个医学中心的2539例30~85岁、无动脉粥样硬化性疾病史的2型糖尿病患者参与该研究。在接受常规降糖、降压、调脂等治疗基础上,受试者被随机分为阿司匹林组(n=1262,81 mg/d或100 mg/d)和安慰剂组(n=1277),随访4.73年。主要复合终点为动脉粥样硬化性事件,包括致死性或非致死性缺血性心脏病、致死性或非致死性卒中及外周动脉性疾病,次要终点包括主要终点的每一个终点和主要终点的联合事件以及任何原因死亡。    随访结果显示,所有患者共发生154例动脉粥样硬化事件,阿司匹林组68例[13.6/(1000人·年)],对照组86例[17.0 /(1000人·年)][风险比为0.80,95%可信区间(CI)为0.58~1.10,P=0.16],主要终点无显著差异。对于为何阿司匹林组主要终点事件发生风险比对照组下降20%却仍未达到显著差异,J-PAD主要研究者奥佳华(Ogawa)教授分析指出:“本组患者事件发生率较低,最终事件率只有试验设计预测值的1/3,因此预估样本量不够,研究未能达到统计学效力。”但小剂量阿司匹林显著降低了2型糖尿病患者首次致死性冠心病和脑血管事件风险,其中阿司匹林组中仅1例患者发生致死性心脑血管事件(卒中),而未服用阿司匹林组10例患者发生致死性心脑血管事件(5例致死性心肌梗死和5例致死性卒中),两者比较差异显著(风险比为0.10,95%CI为0.01~0.79,P=0.0037) 。    考虑到75%的糖尿病患者最终死亡原因为心脑血管事件,该结果显得意义重大。亚组分析显示,对于65岁及以上的糖尿病患者,阿司匹林的益处更为显著,阿司匹林组动脉粥样硬化事件发生率显著降低达32%(风险比为0.68,95%CI为0.46~0.99,P=0.047)。    既往对欧美一级预防研究的荟萃分析显示,小剂量阿司匹林不增加严重出血发生率,而J-PAD给我们提供了基于亚洲人群的安全性资料:与安慰剂组相比,阿司匹林组无论是消化道出血还是颅内出血发生率均无显著增加。“研究结果显示,小剂量阿司匹林在亚洲糖尿病人群中同样具有良好的安全性,”Ogawa教授强调,“亚洲糖尿病患者使用阿司匹林一级预防心脑血管死亡是安全有效的” 。 防治血栓性事件是改善糖尿病患者预后的重要措施之一 自胰岛素和其他降糖药物成功研发后,糖尿病治疗进入了并发症防治时代。资料显示,75%的糖尿病患者最终死亡原因为大血管并发症(心脑血管血栓性事件),因此防治血栓性事件是改善糖尿病患者预后,延长其生存期的重要治疗措施之一。    动脉粥样硬化斑块破裂,血小板聚集,最终形成血栓,是导致血栓性事件的关键环节,因此抗血小板治疗在血栓性事件的防治中起着重要作用。糖尿病患者血管内皮损伤部位的前列环素(PGI2)合成减少,血管对肾上腺素的敏感性增强,使血小板更易聚集,抗血小板治疗显得尤为重要。    阿司匹林抑制环氧化酶,阻断血栓素A2的形成,抑制血小板聚集,防止血栓形成,是防治血栓性事件的基本用药,也是目前唯一有明确证据并被指南强烈推荐用于心血管疾病一级预防的抗血小板药物。 阿司匹林一级预防血栓性事件疗效确切    阿司匹林二级预防血栓性事件已经被全球数十万人参与的200多项试验所证实,因此,阿司匹林被誉为“防治心脑血管事件的基石”。近20年来,多项研究证实阿司匹林一级预防心脑血管疾病同样具有确切疗效(表1)。    1989年的内科医师健康研究(PHS)是阿司匹林一级预防领域的里程碑式研究,由于研究对象为2万多名最初健康的美国临床医生,被公认为是一项令人信服的随机对照临床研究。结果显示,阿司匹林使首次心梗发生率显著降低44%,其中糖尿病亚组首次心梗发生率下降更高达61%。1992年糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)是第一项关注糖尿病患者心血管事件防治的阿司匹林研究。该研究对3711例糖尿病患者随访5年的结果显示,阿司匹林组心梗风险下降达28%,且对伴视网膜病变的糖尿病患者的分析显示,阿司匹林具有良好的安全性。1998年高血压最适研究(HOT)中,糖尿病亚组1501例患者接受平均3.8年的观察,结果显示阿司匹林使糖尿病合并高血压患者首次心梗风险下降36%,主要心血管事件风险下降15%,且未见中枢神经系统出血和严重出血事件显著增加。2005年女性健康研究(WHS)是针对最初健康的美国女性医务工作者的研究,随访长达10年。结果显示,阿司匹林使首次脑梗死风险下降24%,其中糖尿病亚组脑梗死风险下降高达58%,获益进一步放大。 指南推荐阿司匹林用于糖尿病患者    早在2004年,美国糖尿病学会(ADA)就专门发表了“阿司匹林在糖尿病患者中应用”的立场申明,推荐40岁以上的糖尿病患者以及30~40岁合并任一危险因素的糖尿病患者使用阿司匹林75~160 mg/d(A级证据)。2008年ADA指南和2007年《中国2型糖尿病防治指南》进一步肯定了阿司匹林一级预防在糖尿病患者心脑血管事件防治中的重要地位(表2和3)。    以上推荐可简化为:对于40岁以上、无禁忌证的糖尿病患者,推荐使用阿司匹林;对于30~40岁有任一心血管危险因素的糖尿病患者,也应使用阿司匹林;推荐剂量为100 mg/d(75~160 mg/d),长期使用。   除此之外,阿司匹林还是一种廉价的预防手段,结合众多阿司匹林一级预防研究(包括J-PAD研究)结果,在肯定其疗效的同时,我们期待正在进行的更大规模的阿司匹林一级预防研究——ASCEND和ACCEPT-D(预期入组超过15000例受试者)能够带来更多的一级预防证据。 表1 阿司匹林一级预防显著降低糖尿病患者心脑血管事件风险 研究 血管事件 事件发生风险降低率 PHS 首次心肌梗死 61% ETDRS 心肌梗死 28% HOT 心肌梗死 36% WHS 脑梗死 58% J-PAD 致死性心脑血管事件(心肌梗死和卒中) 90% 表2 2008年ADA指南阿司匹林相关推荐 抗血小板治疗章节推荐: ● 有心血管病史的糖尿病患者应用阿司匹林75~162 mg/d作为二级预防措施。(A级证据) ● 年龄在40岁以上或合并以下任何一项危险因素的1型或2型糖尿病患者,应用阿司匹林75~162 mg/d作为一级预防措施,危险因素包括:心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常、蛋白尿。(A级证据) ● 目前尚缺乏30岁以下人群应用阿司匹林获益的证据,因此不推荐使用阿司匹林。21岁以下人群应用阿司匹林与雷耶(Reye)综合征的发生具有相关性,因而不推荐此类人群应用阿司匹林。(E级证据) ● 阿司匹林与其他抗血小板药物如氯吡格雷联用,仅用于严重和进展性心血管疾病患者。(C级证据) ● 其他抗血小板药物可作为替代治疗药物用于以下几类高危患者,如阿司匹林过敏、有出血倾向、接受抗凝治疗、近期胃肠道出血以及不能应用阿司匹林的活动性肝病患者。(E级证据) 糖尿病视网膜病变治疗章节中特别指出: ● 由于以保护心血管为目的的阿司匹林治疗不增加视网膜出血的危险,视网膜病变不是阿司匹林治疗的禁忌证。(A级证据) 表3 2007年《中国2型糖尿病防治指南》抗血小板治疗章节推荐 ● 具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林75~162 mg/d作为二级预防措施。 ● 应用阿司匹林75~162 mg/d作为以下人群的一级预防措施:    心血管风险增加的1型或2型糖尿病患者,包括年龄超过40岁或合并以下任何一项危险因素者:心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿。 ● 30~40岁糖尿病患者,尤其是伴有其他心血管危险因素的人群,应考虑应用阿司匹林治疗。 ● 由于21岁以下人群应用阿司匹林与Reye综合征发生风险增加有一定相关性,因此不推荐此类人群应用阿司匹林。目前尚缺乏30岁以下人群应用阿司匹林的研究资料。 ● 与其他抗血小板药物的联合治疗问题,阿司匹林+氯吡格雷可用于治疗严重的和进展性心血管疾病。 ● 其他抗血小板药物可作为替代治疗药物用于以下几类高危患者,如阿司匹林过敏、有出血倾向、接受抗凝治疗、近期胃肠道出血以及不能应用阿司匹林的活动性肝病患者。来源:中国医学论坛报
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