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医汇心血管学术 > 缺血性卒中抗血小板治疗新动向

缺血性卒中抗血小板治疗新动向

发表于 2014-10-09 14:38:21
北京世纪坛医院神经科 贺茂林  缺血性卒中的抗血小板治疗仍然是临床使用最多、最为重要的药物治疗方法。近年来,随着大量临床证据的涌现,缺血性卒中的抗血小板治疗出现了一些新变化和新动向。  急性缺血性卒中抗血小板治疗  1. 阿司匹林  美国心脏学会(AHA)和美国卒中学会(ASA) 在2007年颁布了新的成人缺血性卒中早期处理指南。新指南首次推荐,缺血性卒中患者在卒中发生24~48小时内使用阿司匹林,起始剂量为325 mg,这一推荐较以往增大了阿司匹林的剂量。2008年5月欧洲卒中处理新指南同样也推荐增大阿司匹林的起始剂量,从原来的100~300 mg/d,变为目前的160~325 mg/d。  急性缺血性卒中使用阿司匹林治疗的主要循证依据来源于国际卒中试验(IST)和中国急性卒中试验(CAST)。这两项试验各包括约2万例急性缺血性卒中患者,患者在发病后48 h内开始服用阿司匹林160 mg/d或300 mg/d。汇总分析表明,缺血性卒中患者早期使用阿司匹林主要作用是防止卒中复发或血管事件。阿司匹林可使严重血管事件(非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡)相对减少(11±3)%。每治疗1000 例患者2~4周,大约可避免9例卒中复发或死亡,预防(6.9±1.4)次缺血性卒中,减少(5.4±1.9)次非致死性卒中(包括缺血性卒中、脑出血和不明原因的卒中),预防(5±3)次血管性死亡,预防(5±2)次任何原因死亡,但同时增加(1.9±1.0)次脑出血,增加2~3次非致死性严重颅外出血。即阿司匹林治疗缺血性卒中急性期每预防5~10次卒中复发或死亡,颅内和颅外出血各增加1次。  需要指出,急性卒中试验中不少患者在使用阿司匹林的同时使用了肝素,且部分患者在入组前没有接受脑CT检查排除小量脑出血,因此有可能增加了阿司匹林导致脑出血的发生率。  2. 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 阻滞剂  由于血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 阻滞剂可增加自发性血管再通率,促进微血管通畅,已被考虑用于治疗急性缺血性卒中。一项随机双盲安慰剂对照Ⅱ期临床试验对400例发病6 h内的缺血性卒中患者随机分组,给予静脉GPⅡb/Ⅲa 阻滞剂阿昔单抗或安慰剂治疗。阿昔单抗组和安慰剂组卒中后5 d内有症状出血发生率无显著差异(3.6%对1.0%)。校正基线卒中严重程度、年龄和治疗距卒中发病的间隔时间后,阿昔单抗组转归良好患者(根据3个月时mRS评分)比例无显著增加。但最近另一项评价阿昔单抗治疗急性缺血性卒中安全性和有效性的国际多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期研究,由于出血发生率增高,已经被迫中止。GPⅡb/Ⅲa阻滞剂有较高的出血并发症,除临床试验外,新指南不推荐静脉应用阻断GPⅡb/Ⅲa 受体的抗血小板药。  3.氯吡格雷(75 mg)  对于口服抗血小板药(单一或联合使用)治疗急性缺血性卒中的效果,没有新证据可供参考。阿司匹林是唯一在急性缺血性卒中治疗方面经过评价的抗血小板药。由于其主要作用似乎是预防卒中复发,而非限制或改善卒中后神经功能缺损,因此急性缺血性卒中的口服抗血小板治疗实际仍属于卒中的二级预防范畴。急性缺血性卒中采用阿司匹林治疗仍然有较高的卒中复发率,且缺血性卒中急性期较恢复期和后遗症期卒中复发率更高。如何进一步提高抗血小板治疗的疗效,减少急性缺血性卒中的复发是目前一个需要解决的重要问题。  氯吡格雷(75 mg)是一种目前比较有希望进一步提高急性缺血性卒中的抗血小板药物。在缺血性卒中二级预防方面,氯吡格雷(75 mg)较阿司匹林疗效更好,且与阿司匹林一样,出血并发症很少,有较好的安全性。以氯吡格雷75 mg/d起始治疗,需要大约5 天才能达到最大程度的血小板抑制。这种延迟起效的作用对急性卒中患者早期治疗不利。氯吡格雷300 mg负荷剂量能迅速抑制血小板聚集。在紧急血管支架置入术等高危患者及对阿司匹林过敏的急性冠脉综合征(ACS)患者中,已推荐应用300 mg氯吡格雷负荷剂量,然后以75 mg/d 维持。新指南鼓励对该策略在急性缺血性卒中治疗中的疗效进行探讨。一些学者认为,现阶段若患者存在阿司匹林过敏或胃肠道不能耐受,可以考虑使用氯吡格雷(75 mg)替代。 缺血性卒中二级预防抗血小板治疗  1. 指南推荐  ●2008年5月,美国AHA和ASA颁布了卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)患者卒中预防的更新建议。新指南推荐:阿司匹林(50~325 mg/d)单药、阿司匹林联合缓释双嘧达莫、氯吡格雷单药,都是可取的初始治疗方案。但同时指出,阿司匹林和缓释双嘧达莫合用优于阿司匹林单药,氯吡格雷优于阿司匹林。 ●2008年5月欧洲卒中处理新指南优先推荐了阿司匹林联合缓释双嘧达莫,及氯吡格雷单药,而阿司匹林单药或三氟柳单药可作为初始治疗替代方案。同时也指出,在预防血管事件方面,氯吡格雷单药较阿司匹林单药疗效更好,尤其对于心脑血管病高危患者和糖尿病患者。  阿司匹林50~1300 mg/d均可有效预防卒中,但剂量在150 mg/d以上副作用增加。对非心源性脑栓塞或TIA患者进行抗血小板治疗,与安慰剂比较,阿司匹林治疗1年,每治疗100例患者可避免1例主要心脑血管事件发生;与安慰剂比较,氯吡格雷(75 mg)治疗1年,每治疗62例可避免1例主要心脑血管事件发生;与阿司匹林比较,氯吡格雷(75 mg)治疗1年,每治疗166例可避免1例主要心脑血管事件发生。  氯吡格雷(75 mg)单药较阿司匹林单药疗效更好的主要循证依据来源于CAPRIE研究。该研究共入选了19185例患者,包括新近心肌梗死、新近卒中、明显的周围血管疾病患者。患者被随机分为两组,分别服用阿司匹林325 mg/d或氯吡格雷75 mg/d,平均随访1.9年(最长3年)。结果显示,氯吡格雷组卒中、心肌梗死和血管性死亡发生率较阿司匹林组低 8.7%(P=0.043),而两组的耐受性和副作用基本相同。  2. 阿司匹林加氯吡格雷(75 mg)双重抗血小板治疗用于卒中二级预防的探讨  阿司匹林与氯吡格雷联用抗血小板治疗可使ACS患者长久获益,这一点在许多心脏试验中都已得到证实。是否阿司匹林与氯吡格雷联用抗血小板治疗也可进一步提高卒中的疗效?这是近年来研究的一个重要问题。  MATCH试验的研究对象为近期患过TIA或小卒中且至少有1种其他危险因素的高危患者。这些危险因素包括高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、脑梗死史、心绞痛、外周动脉疾病和心肌梗死史。共纳入7599例患者,随机分为2组,一组给予氯吡格雷和阿司匹林各75 mg/d,另一组给予氯吡格雷75 mg/d和安慰剂,随访18个月。结果显示,阿司匹林联合氯吡格雷组出现主要终点事件595例(15.7%),氯吡格雷加安慰剂组出现636例(16.7%)。联合治疗组的危险降低6.4%,但没有统计学意义。然而,阿司匹林联合氯吡格雷组严重出血发生率较氯吡格雷组明显升高,两组分别为2.6% 和1.3% (P<0.0001)。亚组分析结果表明,在小卒中或TIA发病7天内给药,阿司匹林联合氯吡格雷组主要终点事件绝对危险降低(ARR)3.1%;在发病7~31天给药,ARR 1.4%;在发病31天后给药,绝对危险反而增高0.6%。由此提示,在发病早期,双重抗血小板治疗对防止卒中复发所带来的益处可能大于其出血风险,而发病后期(1个月后),由于卒中复发危险较低,双重抗血小板治疗的益处可能小于其出血风险。  CHARISMA试验表明,在确诊的冠心病、脑血管疾病或外周动脉疾病等高危患者中,与阿司匹林单药比较,长期氯吡格雷(75 mg)联合阿司匹林治疗可显著减少急性缺血事件(心肌梗死、卒中和血管性死亡),相对危险降低(RRR)12.5%,同时不显著增加重度出血。但在只有多重危险因素而无明确心脑血管事件的相对低危患者中,双重抗血小板治疗无益,死亡较多且出血增加。CHARISMA试验进一步提示,当卒中复发危险很高时,双重抗血小板治疗防止卒中复发所带来的益处可能大于其出血风险;而当卒中复发危险较低时,双重抗血小板治疗可能有害。至于在缺血性卒中二级预防中,卒中复发危险多高时应给予双重抗血小板治疗,还有待进一步研究。目前指南不推荐常规使用氯吡格雷(75 mg)联合阿司匹林治疗缺血性卒中或TIA 患者。  对于在服用阿司匹林期间发生缺血性脑血管病的患者,没有任何证据表明增大阿司匹林剂量能提供更多益处。但是对于在服用阿司匹林期间发生缺血性脑血管病的患者,还没有哪种药物或药物组合得到了充分研究。目前临床上经常使用的方法,不是在阿司匹林基础上加用氯吡格雷(75 mg),而是换用氯吡格雷(75 mg)或其他抗血小板药物,也可继续服用阿司匹林。  来源:中国医学论坛报
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