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医汇心血管学术 > 动脉粥样硬化机制和干预研究

动脉粥样硬化机制和干预研究

发表于 2014-10-09 14:38:48
山东大学齐鲁医院 张运  来源:中国医学论坛报    编者按 在清华大学、中华中医药学会共同主办的超微粉技术应用于现代特色中药成果发布暨学术报告会上,山东大学齐鲁医院张运院士报告了近十年来他们对动脉粥样硬化(AS)机制和干预研究的成果并介绍了国际上的最新研究结果。张运院士称,ASTEROID试验证明,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降得越低,斑块缩小越明显,如果有很好的药物治疗,AS是可以治愈的。PROVE IT-TIMI22研究结果显示,只有当LDL-C<70 mg/dl,同时高敏C反应蛋白(hsCRP)<2 mg/L时,患者预后才能最好,证明AS的发病是血脂和炎症因素等共同作用的结果。不同个体存在AS易患性基因差异,这些基因在环境因素和其他因素作用下发生了改变,从而导致AS发生。张运院士等对中药通心络稳定易损斑块,防止斑块破裂作用进行的研究结果显示,复方中药通心络的多靶点作用可能较好地弥补西药作用的单一性。  动脉粥样硬化是严重危害人类健康的常见病、多发病,是心肌梗死和脑梗死等心血管事件发病的共同基础。其发病机制历史上有几个重要学说,从不同层面反映了动脉粥样硬化的发病基础。  一、动脉粥样硬化的发病机制  1. 动脉粥样硬化脂质浸润学说(针对主要外因)  动脉粥样硬化脂质浸润学说的提出是因为研究者看到斑块中的脂质沉积,认为这是血液中脂质水平增高而渗透到血管壁内所致。有关他汀类药物临床试验中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与冠心病事件的关系研究支持了脂质浸润学说。该研究采用他汀类药物对高危患者进行一级和二级预防,使得发生冠心病事件的比率直线下降。说明血脂水平增高确实是冠心病发病的重要危险因素,两者呈直线相关关系。  ASTEROID试验  研究结果 今年发表的ASTEROID试验结果证明,将LDL-C水平降到100 mg/dl的目标水平以下,当降至< 80 mg/dl时,采用血管内超声(IVUS)检测发现,冠状动脉斑块体积缩小,并停止生长;当降至60 mg/dl时,斑块体积缩小更显著。LDL-C水平降得越低,斑块缩小得越明显。由此提出,通过大剂量新型他汀[如瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)]治疗,可逆转动脉粥样硬化,使斑块消退,两者呈直线相关关系。该研究随访24个月时, IVUS检测显示(图1),管腔面积由6.16 mm2减小到 5.96 mm2,斑块面积由10.16 mm2减至5.81 mm2。这再次证明了脂质浸润学说的正确,如果有很好的药物治疗,动脉粥样硬化是可以治愈的。  张院士认为,到目前为止,无论人类还是动物,血脂是惟一可以用来干预,造成动脉粥样硬化动物模型,与临床实践有直接关系的危险因素。在诸多冠心病危险因素中,血脂仍然是最重要的危险因素。  ATPⅢ的JAMA述评 胆固醇假说已不再是假说。胆固醇水平异常可导致较高的死亡率和患病率,积极治疗可挽救生命已毋庸质疑。认真处理有冠心病或有冠心病危险成人的血脂异常是心血管病治疗中必不可少的组成部分。许多患者和医生认为,在心脏病治疗中血运重建更为重要,但高质量的脂质处理的重要性即使不优于血运重建,至少也应当与之同等重要。( Lauer MS,et al. JAMA, 2001;285:19)  COURAGE研究  今年发表的COURAGE研究,比较了接受目前最强力的冠心病治疗药物,包括他汀、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、长效β受体阻滞剂、肠道胆固醇吸收抑制剂(可使LDL-C水平降低50%)、抗血小板药物,氯吡格雷和氨氯地平(洛活喜)等治疗[内科强化治疗(OMT),1138例]和接受血运重建术介入治疗 (1149例) 患者的5年生存率。  研究结果 开始时两组无任何原因死亡和心肌梗死生存率稍有差异,以后两条曲线完全重合,即在试验结束时两组完全无差异。总体生存率、无动脉硬化的冠脉综合征(ACS)生存率、无心肌梗死(MI)生存率,两组也无显著差异,两组的生存曲线几乎完全重合。长期随访过程中无心绞痛发生的情况比较显示,经皮冠脉介入(PCI)治疗+OMT组与单独OMT组基线水平相似(12%对13%),具有可比性;1年(66%对58%,P=0.001)和3年(72%对67%,P=0.02)时两组有显著差异;5年时两组(74%对72%)差异无显著性。这提示,PCI+OMT的强强联合干预与单纯OMT治疗相比,在降低心绞痛发生率方面未显示出加用PCI的优势。  研究结论 作为稳定性冠状动脉疾病(CAD)患者的初始治疗策略,在OMT治疗中加用PCI治疗并不降低死亡率和MI或其他主要心血管事件的危险。不管是PCI+OMT治疗,还是OMT单独治疗,患者的心绞痛均有改善,但是,在心绞痛治疗中,PCI+OMT治疗确实较OMT治疗有更多的益处。如预期所料,在随访的大部分时间内PCI使心绞痛更好地缓解。但是,OMT治疗也非常有效,随访5年时,两组间的无心绞痛情况没有差异。与OMT治疗比较,PCI+OMT作为稳定性CAD患者的首选治疗方案的花费很高。  研究意义 ① 这些结果支持现行的ACC/AHA治疗指南,即对稳定性CAD患者,可以安全地推迟实施PCI。如果已经开始并维持应用强化的多种药物治疗,即使对于广泛的多支血管病变且运动诱发心肌缺血的患者亦如此。② 对于绝大多数的稳定性CAD患者,可以安全地首先应用最佳的药物治疗和针对多个治疗靶点的强化治疗而不首先进行PCI,其中2/3的患者在长期随访过程中甚至可能不需首次血运重建治疗。  该研究说明,目前在采用最好的OMT治疗情况下,在稳定性冠心病治疗中PCI治疗开始逐渐减少了其市场。这也进一步说明,脂质浸润学说虽然十分古老,但对于动脉硬化的发病和治疗都有重要的意义。  2. 损伤-反应学说(针对增生机制)  损伤-反应学说针对的是斑块的增生及平滑肌细胞表形的改变,提出的根据是发现了血小板生长因子。由于近年发现内皮功能损害是动脉粥样硬化发病的首要和最早环节,因此内皮功能学说已经超越了损伤反应学说。现在知道,功能损害在解剖学损害之前很早就发生了。最早发生于血管的是舒张功能受损,而这时内皮细胞、血管管壁没有任何显微镜下可见的病变,惟一的改变是一氧化氮(NO)释放减少,过氧化物增多,氧离子增多,这些都只是功能性损害的表现。我们可以通过主动脉缺血后再灌注试验了解NO释放减少的情况。  近年研究证明,机体对于血管内皮损伤的重要反应机制是来自骨髓的内皮祖细胞修复功能,如果修复充分,则产生所谓“再生性炎症”,否则会发生“破坏性炎症”,加重内皮损伤和血管重构。当内皮功能损害进一步加重时,可致其通透性升高,低密度脂蛋白、巨噬细胞渗透至管壁下,并释放细胞因子,召唤白细胞滚动、粘附在管壁内皮细胞上,与P选择蛋白、细胞黏附因子、血管内皮基质相互粘附,相互作用。粘附于管壁内皮细胞上的白细胞(以单核细胞为主)逐渐通过内皮细胞渗透进入管壁下,单核细胞在细胞因子的刺激下变成巨噬细胞,进一步形成泡沫细胞,促使细胞生长因子释放,介导淋巴细胞聚集在损伤部位,而导致炎症效应,并共同促进炎症过程,促进平滑肌增生,内皮细胞脱落,造成内皮细胞结构性损害。(未完待续)  图1 血管内超声检测管腔面积和斑块面积图像  ASTEROID试验中瑞舒伐他汀治疗后随访24个月时,血管内超声检测显示管腔面积由6.16 mm2减小到 5.96 mm2,动脉粥样硬化斑块面积由10.16 mm2减至5.81 mm2。
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