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医汇心血管学术 > ACS患者中他汀调脂治疗是否足够?(吕树铮)

ACS患者中他汀调脂治疗是否足够?(吕树铮)

发表于 2014-10-09 14:38:56
来源:中国医学论坛报  首都医科大学附属北京安贞医院 吕树铮  急性冠脉综合征(ACS)挑战公众健康  ACS是包括不稳定型心绞痛(unstable angina,UA)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-elevation myocardial infarction,NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction,STEMI)3种不同状态的一组临床综合征。ACS起病急,病死率高,其防治一直是临床和基础研究的重点和热点。  在现代治疗中,ACS已成为对公众健康的主要挑战之一。随着各种临床研究的开展,近年来对ACS治疗的认识不断更新。目前针对UA、NSTEMI的药物治疗包括抗心肌缺血治疗、抗血小板治疗、抗血栓治疗和降脂治疗,而对于STEMI患者,则应尽快、充分地开通心肌闭塞的血管。抗血小板治疗、阿司匹林、氯吡格雷以及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂对减少ACS患者的发病率和病死率都有显著效果。  低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是最重要危险因素  现有证据表明,人体内动脉粥样硬化斑块是可以消褪的,而粥样硬化斑块的变化与血浆LDL-C水平密切相关,大幅度降低LDL-C可阻断或逆转斑块的发展。HPS研究表明,不同LDL-C水平的患者都能从治疗中获益,提示基线LDL-C水平并不影响治疗决策。  在美国胆固醇教育计划(NECP)成人治疗组第三次报告(ATPⅢ)中,ACS患者被归为冠心病极高危患者,规定其LDL-C目标值应<100 mg/dl,70 mg/dl是可选择的调脂目标值。  目前,学者们已肯定地认为,对于冠心病及其等危症,治疗的首要目标是降低LDL-C。当前全球的降脂趋势是,对于高危患者,强调采用积极的降脂治疗,并且在一定水平内,LDL-C越低越好。治疗对预后影响的大型试验心肌梗死溶栓试验(PROVE IT-TIMI22)证据表明,不论LDL-C水平如何,使之降得更低不仅安全,而且能有进一步的益处。  早期治疗、强化降脂已成共识  ACS早期以粥样硬化斑块破裂和前凝血状态为特征,患者有高度再发心血管事件及死亡的危险。研究数据表明,ACS早期就应开始进行调脂治疗,抗血小板药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等和调脂药物的联合治疗,对冠脉疾病患者有确切的疗效。  ACS患者属于降脂治疗的高危人群,需要早期积极干预。Gould等的分析表明,胆固醇每降低10%,则冠心病病死率和总病死率将分别降低15%和11%,冠心病和总死亡危险的降低可以通过降脂能力来解释,并与血脂的降低水平相关。包括MIRACL、FLORIDA、L-CAD、PTT(the pravastatin turkish trial)等几项研究均已表明,使用他汀类药物进行早期降脂治疗能使患者获益,至少无害。  PROVE IT-TIMI 22研究表明,强化降脂使LDL水平低于指南规定的目标水平,没有发生显著的安全性问题。ACS后早期强化治疗使30天临床事件减少,而稳定性冠心病患者采用强化他汀治疗可产生长期的益处。因此ACS患者应当在院内即开始强化他汀治疗,并长期维持。  另外,早在2001年,基于多项临床试验的证据,ATP Ⅲ就推荐降脂治疗应在出院时开始,并且对ACS发生后患者的降脂治疗目标也进行了推荐。目前已有大量证据证明,降脂治疗可以降低冠心病患者心血管事件的发生危险,这种益处是通过降低LDL-C达到的,在ACS早期患者中,降脂治疗也得到了患者获益的证据。  很多研究支持早期、强化他汀治疗的益处,尽管一些研究没有得出有统计学差异的结果,但最近一项对13项临床试验的荟萃分析表明,他汀早期强化治疗可使ACS患者获益。在安全性方面,尽管有4项试验出现轻度无症状转氨酶升高,但总起来说还是安全的。  他汀降脂使ACS患者获益证据充分  自发现以来,在ACS的降脂治疗中,他汀类药物已被证明是耐受性最好和最有效的治疗。  很多临床试验如4S、LIPID、CARE、ARMYDA-ACS、TNT、A to Z和PROVE IT等已证明,他汀类药物可有效降低LDL-C,同时减少心血管事件的发生。降低血浆胆固醇水平对心血管事件一级预防和二级预防的长期益处是毋庸置疑的。  A to Z 试验评价了ACS患者使用他汀治疗的时间和剂量对临床预后的影响。安慰剂组1个月时LDL-C水平为122 mg/dl,第4个月服用辛伐他汀20 mg/dl 后,第8月时LDL-C水平降至77 mg/dl。一开始即服用辛伐他汀40 mg/dl的患者,1个月时LDL-C为68 mg/dl,剂量升至80 mg/dl后,第8个月时LDL-C为63 mg/dl。后4个月辛伐他汀治疗显著降低患者主要终点事件。大剂量辛伐他汀治疗组患者有0.4%发生肌病。尽管该研究未达到预设终点,但早期强化治疗有减少主要心血管事件的趋势。不良反应仅稍有增加。在A to Z试验中,使用NCEP ATPⅢ推荐的中等剂量进行初始治疗, 使LDL-C降低1 mmol/L可减少大约15% ACS 事件,而更强化的他汀治疗通过降低LDL-C 1.5 mmol/L,可减少21%的ACS事件。  另有研究表明,阿托伐他汀在LDL-C水平不太高(低于100 mg/dl)的情况下给药,也可以使血脂水平显著下降,平均LDL-C水平降至(55.7±17.7)mg/dl,而对照组无显著改变。同时他汀治疗使患者住院心衰发生率、不稳定性心绞痛、心衰和再灌注的发生率在治疗头6个月都显著降低。  目前尚有几项临床试验评估早期强化他汀治疗在ACS患者中的益处,包括JAPAN-ACS、LUNAR、FACS等,最近发表的ASTEROID研究结果表明,经血管内超声检测,强化他汀治疗能够减少冠脉内粥样硬化斑块。  Eddie Hulten等进行了一项荟萃分析,纳入了使用他汀类药物进行强化降脂治疗的13项随机对照临床试验(17963例患者),表明他汀强化治疗能够显著减少患者的不良心血管事件。研究者表示,尽管他汀减少危险因素的作用超过了LDL-C的降低,表明他汀类药物在降脂之外也有些其他作用,但是对于这些作用的临床意义尚有争论。有分析显示,心血管事件二级预防作用可以仅通过降低LDL-C而产生。  Cannon等进行的对4项临床试验(PROVE-IT、A to Z、IDEAL、TNT)的类似荟萃分析表明,他汀降低LDL-C的作用可以很有效地解释其益处。研究者表示,这与之前的CTT荟萃分析结果一致,即LDL每降低大约1.8 mg/dl可使心血管事件减少1%,也即在此次荟萃分析中得出的LDL降低26 mg/dl,推算大约能够降低14%的心血管事件,而分析结果为实际降低了16%。  新指标凸显血脂达标率低,他汀降脂问题何在?  尽管积极干预治疗和抗血栓治疗已经极大地促进了对包括急性心肌梗死或不稳定性心绞痛在内的ACS的管理,但是ACS的长期事件发生率仍旧很高。  欧洲心脏调查结果除发现冠心病患者中有很大比例发生糖尿病外,还发现血脂在超过半数糖尿病患者(55%总胆固醇>5 mmol/L,57%LDL-C>3 mmol/L)和近半数非糖尿病患者(47%,51%)中均未得到控制。目前国内外的降脂治疗达标率仍不甚理想,并且随着各地指南中降脂目标的重新标定,专家们都倾向于将LDL-C降得更低,使人们不得不对他汀类药物的降脂疗效进行重新审视。  NCEP ATP Ⅲ制定的高危患者可选择的LDL-C 目标是<1.8 mmol/L(70 mg/dl)。中国最新公布的《中国成人血脂异常防治指南》推荐的包括缺血性心血管疾病、ACS和糖尿病等极高危患者在内的LDL-C治疗目标值为<2.0 mmol/L。  2007 ESC 报告的EUROASPIRE Ⅱ调查显示,平均仅61%的患者在就诊时就服用降脂药,在进行降脂治疗的患者中,达标的患者仅占51%。接近半数患者并未达标。根据1999年的一项美国达标情况调查,高危患者中有63%未达到NCEP ATP Ⅱ规定的LDL-C治疗目标值。根据更新的ATP Ⅲ指标,这一比例有可能更高。中国2006年第二次血脂调查结果也显示,极高危患者中达到ATP Ⅲ推荐可选择目标值(LDL-C<70 mg/dl)的患者比例仅为23%。  这表明,人们对强化降脂的重视程度仍远远不够。另据2001年的一项分析表明,即使采用了他汀强化降脂,他汀剂量每次加倍所带来的益处却并未加倍,仅能额外再增加6%。但是随他汀剂量增加,不良反应却成倍增加,对其大剂量下安全性的担忧也限制了强化降脂措施的应用。  ACS患者的联合治疗新策略可助他汀一臂之力  对于ACS这类极高危患者来说,血脂达标应较普通患者更为重要。但调查的事实却正好相反,因此亟需更好的策略来促进其达标。开发比他汀类更强效的降脂药物是将来可以期待的目标,然而就目前来说,增加他汀类剂量进行强化治疗或者采用联合用药的方法是更为现实的选择。已经有很多试验证实了强化他汀的益处,也已被广泛接受。尽管总体来说他汀是安全可耐受的,但也有学者呼吁要重视其剂量加倍之后的安全性。  研究表明,新型胆固醇吸收抑制剂依折麦布可对其他调脂药物如他汀的降脂作用进行补充,他汀联合依折麦布可以使高胆固醇血症患者的LDL-C水平再额外降低18%~25%。同时,最小剂量的他汀联合依折麦布的降LDL-C效果与单用大剂量他汀相似。因此,联合使用胆固醇吸收抑制剂不仅能够避免对大剂量他汀安全性的担忧,还能够使冠心病危险降得更低,给患者带来更多益处。(参考文献备索)
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