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医汇心血管学术 > 科学还是直觉?——LDL

科学还是直觉?——LDL

发表于 2014-10-09 14:39:05
来源:中国医学论坛报  编者按 2007年10月22日,美国密歇根大学内科学副教授Sandeep Vijan受邀参加由默沙东公司主办的城市会,就如何更好地理解和确定糖尿病和冠心病患者降脂目标问题与我国专家学者进行了交流。严晓伟教授主持了本次会议,现场讨论热烈。现将Sandeep Vijan教授的演讲内容摘录于下,与读者共享。  流行病学资料显示,胆固醇与冠心病危险明确相关。除包括低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在内的非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)可预测冠心病发生危险外,甘油三酯(TG)/HDL-C比例也是很好的预测因子。近年来研究发现,载脂蛋白B等其他标志物也可能预测冠心病发生危险。  糖尿病患者的心血管危险为非糖尿病患者的2~3倍,且糖尿病为“冠心病等危症”。由此可见,在糖尿病患者中预防心血管疾病十分重要。已知糖尿病患者存在血脂异常DL-C水平通常“正常”(< 130 mg/dl),但其组分为小而密的颗粒,具较强的致动脉粥样硬化作用;HDL-C水平较低而TG水平较高。调脂治疗作为预防心血管疾病的有效措施之一,已得到证实,但其具体目标值为多少呢?  多年来,美国国家胆固醇教育计划(NCEP)推荐,冠心病或糖尿病患者的降脂目标为LDL-C<100 mg/dl。最近, 该目标值又被细分为:对于既往发生过心血管事件者,“可选的”目标为LDL-C <70 mg/dl;对于患糖尿病但无心血管事件者,目标为LDL-C<100 mg/dl。那么,这些LDL-C目标值可靠吗?  寻找调脂治疗目标的循证医学证据  为寻找LDL-C目标值的循证医学证据,Sandeep Vijan教授等搜索降脂治疗相关随机临床研究文献,进行了荟萃分析。  糖尿病患者心血管事件一级预防研究——AFCAPS、ALLHAT、Helsinki、HPS、PROSPER、ASCOT  这些研究大部分为单纯的安慰剂对照试验,没有设定特定的调脂治疗目标值。其中只有AFCAPS研究设定LDL-C目标值为110 mg/dl(既非100 mg/dl,也非70 mg/dl)。因此很难对 LDL-C目标作出判断。  糖尿病患者心血管事件二级预防研究——4S、CARE、HPS、LIPID、LIPS、Post-CABG、PROSPER、VA-HIT  这些研究多数采用固定剂量的他汀类药物与安慰剂进行比较,并不能解决治疗目标问题。其中两项设有调脂目标值的研究——4S和Post-CABG并没有采用通用的目标值。4S研究设定的调脂目标值为总胆固醇(TC)<200 mg/dl。Post-CABG研究中,强化治疗组和常规治疗组的LDL-C目标值分别为60~85 mg/dl (实际值 95 mg/dl)和130~140 mg/dl (实际值134 mg/dl),但可能由于研究对象数量有限,结果为阴性。  以上研究都不能解决调脂治疗目标问题,但另一方面,荟萃分析结果(表1)证实,对糖尿病患者进行心血管事件二级预防的效果好于一级预防。  冠心病患者心血管事件二级预防研究——4S、CARE、HPS、LIPID、LIPS、Post-CABG、PROSPER、VA-HIT  同前所述,这些研究的共同特征是药物剂量无变化(4S和 Post-CABG研究除外),未预设LDL-C目标值,因而无法回答降脂目标问题。  大小剂量他汀疗效比较研究——PROVE-IT、A to Z和TNT、IDEAL  从前两项关于急性冠脉综合征的研究来看,心血管事件获益在30天内出现变化,4个月达到显著差异并持续到研究结束。但是根据大多数降脂研究的结果来分析,LDL-C降低带来的获益通常在1~2年后才会显著出现。所以这里的获益很可能是由LDL-C以外的因素产生,如C反应蛋白、斑块稳定和HDL-C等。从后两项关于稳定性冠心病的研究来看,TNT研究中总死亡率没有减少,IDEAL研究的大剂量组并未显示出比常规剂量辛伐他汀更好,减少的重要事件是血运重建。而COURAGE研究告诉我们,对稳定性冠心病进行单纯药物治疗有效且经济。而且,TNT研究显示NNT高达50,IDEAL研究所示NNT更是高达100,所以使用大剂量他汀治疗稳定性冠心病只能减少血运重建这类软终点,无法改善生存率,反而会加重患者经济负担和药物副反应。同样,这些研究中,虽然有些达到了现在制定的LDL-C目标值,但研究本身并未设定LDL-C目标,也没有调整用药剂量以达到治疗目标,或通过合并使用其他药物来达到治疗目标,因而无法得出确切的降脂目标值。  检验LDL-C假说  通过以上研究分析可见,并无明确的循证医学证据来确定LDL-C目标,为什么还会存在具体的LDL-C目标值呢?这是因为,许多研究治疗组的LDL-C的确达到了100 mg/dl左右,且患者有获益,因而人们认为这个目标是合理的。而且相信流行病学研究中所显示的LDL-C与冠心病危险间存在线性关系(图1)——LDL-C假说。但是,这个假说是否真的成立呢?  唯一一项可验证LDL-C假说的研究是心脏保护研究(HPS)。该研究比较辛伐他汀40 mg/d和安慰剂的疗效,所纳入糖尿病患者数最多(5963例),并兼顾了一级预防与二级预防。HPS检验LDL-C假说使用了以下两种方法:一是根据基线LDL-C水平将患者分为3组,观察是否基线LDL-C水平越高的患者获益越多;二是设计了导入期,所有患者在随机分组前均接受8周辛伐他汀40 mg/d治疗,根据药物反应(LDL-C降幅)三等分,将患者分层随机分组,观察是否药物反应越好(即LDL-C降幅越大)的患者获益越多。但研究结果却对LDL-C假说提出质疑,因为无论患者基线LDL-C水平如何,经辛伐他汀治疗后的心血管事件发生危险相似,无论患者在导入期对药物的反应如何,其获益也无差异。HPS作为唯一一项验证LDL-C假说的随机临床对照研究,相比其他的事后队列分析结果,更有说服力。  明确LDL-C目标值的较合理方案  既然根据现有的临床证据无法制定出一个合理的调脂目标值,那么就需进一步进行临床试验。一种方法是设定调脂目标值后,通过调整他汀服用剂量来达标。二是联合其他药物治疗达到设定的目标值。三是将患者分组,每组服用不同的降脂药,但均达到同一个目标值,然后再比较各组患者获益是否相同。如果获益相同,则证实这个目标值是合理的。如果获益不同,则表明有其他潜在因素影响心血管疾病发生危险。其实,即使设计出这样的试验,依然无法合理地回答他汀类药物治疗是如何降低冠心病危险这一问题,如抗炎作用或斑块稳定作用是否参与其中。  既然以上研究设计十分困难,那么根据已有的随机对照临床试验进行队列研究(观察性研究),可能能够较好地回答这一问题。根据现有临床研究进行队列分析的方法是,采用研究所达到的LDL-C值,用绘图方式分析LDL-C与冠心病危险的关系,试图达到一种线性关系。但是,现有分析方法存在一些问题,如没有考虑患者对治疗的暴露状况,没有考虑混杂因素,没有考虑患者对治疗耐受能力或健康志愿者效应,因此很难据此得出指南所建议的LDL-C目标。  更为合理的队列分析设计应为:对于服用他汀类药物的患者,要记录患者自身情况、LDL-C水平变化及其他指标变化,如血管内皮功能、C反应蛋白等,还要观察患者的服药依从性,并通过交叉试验进行相应控制。另外,还需分析其他已知的独立危险因素,如糖尿病、吸烟和肥胖等。这样,才能明确哪种因素是独立的心血管疾病危险因素。  非LDL-C与心血管危险  关于TG,尚无证据表明其与心血管事件有相关性。高TG水平通常是胰岛素抵抗和糖代谢控制不良的标志,因此,对于TG升高的糖尿病患者,首要治疗应是降糖。调脂治疗也应首选他汀,除非TG > 1000 mg/dl(ATP推荐为500 mg/dl), 因此时患者发生胰腺炎的危险增加。  VA-HIT研究糖尿病亚组分析显示,对于低HDL-C(<40 mg/dl)和“低”LDL-C(<140 mg/dl)患者,使用吉非罗齐者与使用安慰剂者相比,心血管事件绝对危险降低7%~8%。此阳性结果让大家在选择调脂药物(贝特类或他汀类)时难以抉择,但鉴于他汀类药物相关研究证据较充分,因而对于这类人群,仍应将他汀类药物作为治疗首选。  关于联合用药,尚无证据表明其能降低患者心血管危险。但联合治疗的确比单药治疗能更好地改善LDL-C和TG,安全性也很好,适用于极高危患者,其治疗目标和疗效尚有待研究。  推荐治疗方案  糖尿病患者心血管事件一级预防  多数患者初始给予常规剂量他汀治疗(辛伐他汀 20~40 mg/d, 阿托伐他汀 10 mg/d)。LDL-C>130 mg/dl时,考虑增大剂量。LDL-C为100~130 mg/dl者可根据需要增加治疗剂量, 但理想的治疗目标完全未知。  糖尿病患者心血管事件二级预防  所有冠心病患者都应接受常规剂量他汀治疗(辛伐他汀 20~40 mg/d, 普伐他汀 40 mg/d)。急性冠脉综合征患者可考虑使用大剂量他汀(辛伐他汀或阿托伐他汀80 mg/d)。现有证据不能确定具体的LDL-C目标值。流行病学证据推荐的LDL-C <100 mg/dl可能是合理的。但对于基线LDL-C< 100 mg/dl的患者也应服用常规剂量他汀治疗。LDL-C<70 mg/dl的治疗目标尚需更多证据。(许铭 整理) 表1 糖尿病患者心血管事件一二级预防研究荟萃分析 荟萃分析 相对风险(95%CI) 绝对风险下降(95%CI) NNT* 一级预防研究 0.78(0.67~0.89) 0.03(0.01~0.04) 34.5 二级预防研究 0.76(0.59~0.93) 0.07(0.03~0.12) 13.8 *NNT指预防1例目标事件需要治疗的患者数。
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