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医汇心血管学术 > 心房颤动和短QT综合征是否有相同的遗传学和细胞电生理致病机制?

心房颤动和短QT综合征是否有相同的遗传学和细胞电生理致病机制?

发表于 2014-10-09 14:39:47
南昌大学第二附属医院 洪 葵  心房颤动(房颤)是一种常见的快速型心律失常。长期以来,科学工作者们一直对房颤的病理生理机制和治疗进行着不懈的探索。随着分子遗传技术的进展,近些年来,对心脏结构正常的房颤研究取得了长足进步,已发现10个离子通道和非离子通道基因变异和4个易感基因座是房颤潜在的易患因素。近年来的电生理学研究也显示了自律性增高和触发活动在房颤致病中的重要作用。但是,仍然有一些特殊类型房颤,如Brugada综合征或长QT综合征与房颤并存,尤其是晚近发现的短QT综合征(SQTs)与房颤并存的病理机制不清。 SQTs是一种新发现的、具有遗传特性的心电失调临床综合征, 以短QT间期、阵发性房颤和/或室性心动过速及心源性猝死为特征的离子通道疾病。SQTs患者的房颤发生率较高,从目前可查资料来看,31%的SQTs患者有房颤。以第一症状出现的有17%,且可以发生在不同的年龄阶段,即从新生儿到84岁的老人。房颤有可能是SQTs的第一症状, 特别是年轻的孤立性房颤患者,应当高度警惕。同时,美国大学院杂志报道了165例房颤患者的QTc明显短于正常对照组,而且认为,QTc<400ms是房颤出现的独立预测因子(P=0.002),因此推测QT间期缩短可预测房颤发生的可能。   从目前研究来看,房颤机制包括触发和折返。心肌折返的产生决定于心脏的传导和不应期时限。当传导减慢和不应期缩短时,折返就更易形成。已证实,影响房颤心房肌传导时间的基因有负责电流Ina的SCN5a、细胞偶联蛋白connexin40,或是影响心房肌结构重构而形成瘢痕组织,导致心肌细胞间传导异常的ACE、MMP2和IL10基因;动作电位缩短是由于降低的内向钙离子流和增加的外向钾离子流(KCNQ1,KCNH2和KCNJ2)所致。触发可由晚后除极(DADs)和早后除极(EADs)引起。DADs是由于影响静息电位的细胞内钙离子释放基因(connexin40和Ankrinb)异常导致的异常除极,当DAD达到细胞颤动的阈值就可引起期外搏动或快速自发性颤动。EAD可由内向钠或钙离子流通道功能获得或外向离子流功能丧失所致。已发现KCNE1和 KCNA5功能丧失所致的EADs与房颤的关系,并提出了AF致病机制的新概念“atrial torsades”。   依靠分子遗传学研究手段,至今已先后发现了SQTs 的5个致病基因, KCNH2、KCNQ1、KCNJ2、CACNA1C和Cavβ2b分别影响Ikr、Iks、Ik1和Ica电流。其中,前三个致病基因KCNQ1,KCNH2和KCNJ2与房颤共有,这三个基因突变皆导致钾通道功能获得使动作电位缩短。另外,还发现CACNA1C 和CACNB2基因突变导致的功能丧失也使心室肌动作电位缩短,并认为动作电位短缩的不均一性而形成的折返是SQTs的电生理致病机制。我们以往的研究结果和他人的实验还证实了KCNH2、KCNQ1和CACNA1C是SQTs并房颤患者的致病基因。并且通过计算机人类心肌动作电位模拟模型证实KCNQ1突变V141M所致的Iks功能增强可以同时缩短心房肌和心室肌的动作电位。更有趣的是,KCNQ1基因V141M突变与上海同济大学陈义汉教授发现的导致房颤的KCNQ1基因V140G突变毗邻。因此推断房颤和SQTs有可能存在共同的遗传致病机制。但对于携带相同基因突变的SQTs家系,有的患者房颤和SQTs兼有,而有的患者只是房颤或SQTs各自孤立存在,推测它们的病理生理致病机制是遗传和环境等多因素相互作用的结果。  来源:第六届心房颤动国际论坛 《每日新闻》(7月5日)
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