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医汇心血管学术 > 冠心病的治疗方法、进展及疗效评价

冠心病的治疗方法、进展及疗效评价

发表于 2014-10-09 14:39:50
冠心病是危害人群健康的重要疾病,我国的冠心病发病率较西方国家低,但是近年来发病率逐渐上升。随着对冠心病发病机制认识的进展以及新技术、新器械、新药物的出现,冠心病的治疗取得长足的进步,现将回顾冠心病治疗发展,评价冠心病治疗现状,展望未来。  1、冠心病的药物治疗  药 物 治疗是一切冠心病治疗的基础。从诺贝尔发明炸药开始,硝酸酯类作为缓解心绞痛的药物历史久远。但是由于其不能降低死亡率等硬终点事件,指南上并不推荐其用于一切冠心病患者,只将其作为心绞痛时缓解症状的用药。钙离子通道阻滞剂对于缓解冠脉痉挛具有独到之处,而Beta受体阻滞剂对缓解劳累性心绞痛,减少心脏事件均具有重要地位。但限于篇幅,在此仅探讨近年来观念更新较快,对冠脉治疗具有革命性的积累药物。  1.1抗血小板治疗  血管内皮损伤,血小板激活是动脉血栓形成的重要机制。阿司匹林是传统的抗血小板药物,它通过抑制环加氧酶减少花生四烯酸代谢生成为血栓烷A2,阿司匹林应该用于每1 例诊断为冠心病的患者[ 1 ] 。该类药物在预防冠心病的缺血事件和死亡率方面的作用已被证实。其它抗血小板疗法,例如抑制血小板二磷腺苷(ADP) 信号的药物,以及更强效的静脉内血小板GP Ⅱb/ Ⅲa 受体抑制物,代表着治疗ACS 方面的一个巨大进展。 “应用氯吡格雷治疗UA 以预防反复性缺血发作(CURE) ”试验结果显示,将氯吡格雷应用于服用阿斯匹林的ACS 患者,可在原治疗的基础上使心血管死亡、MI 或中风的联合终点相对风险进一步下降20 %。可结合纤维蛋白原(血小板凝集的最终途径) 的糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受体抑制物(即GP Ⅱb/ Ⅲa受体拮抗剂) 可能是目前最有效的抗血小板药物。研究显示[ 2] ,与安慰剂比较,再血管化前和再血管化后应用GP Ⅱb/ Ⅲa 受体拮抗剂的死亡和发生MI 的相对危险性分别下降了34 %和40 %。最近,英国心脏学会/ 皇家医师学院准则提出“对不良后果的ACS 高危患者应该给予静脉小分子量GP Ⅱb/ Ⅲa 抑制物达96 小时[ 3 ],  1.2抗凝药物  1.2.1肝素  肝素抗凝活性的激活需要抗凝血酶, 肝素分子上特定的戊糖序列是和抗凝血酶特异性结合的部位,在肝素分子上呈随机分布,只有1/ 3 的肝素分子含有此序列,抗凝血酶通过其精氨酸**心使凝血酶以及其他凝血因子的丝氨酸活化中心失活而起抗凝作用 许多随机、双盲、安慰剂对照临床试验对于肝素短期治疗不稳定型心绞痛或非Q 波心肌梗死的作用进行了评价。不稳定型心绞痛患者单独使用肝素可有效预防急性心肌梗死和复发性心绞痛。静脉肝素的用法是75 U/ kg 静推,然后1 000 U/ kg 持续静脉点滴,维持APTT 于正常对照的1. 5~2 倍,至少48 小时。美国心脏病学会/ 美国心脏病协会(ACC/ AHA) 的指南建议在急性心肌梗死患者中使用肝素,但肝素的用量要依据是否进行溶栓治疗、溶栓治疗的药物类型以及是否存在循环栓塞危险因素进行调整。目前不推荐链激酶溶栓时辅助应用肝素,然而普通肝素仍推荐作为t PA、rt PA和TNK2t PA 溶栓治疗的辅助用药。    1.2.2 低分子量肝素  低分子量肝素是通过化学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片断,其长度约为普通肝素的1/ 3 。低分子肝素平均分子质量为4 500~5 000 ,分布范围在1 000~10 000。到目前为止,已经有7 项有关低分子肝素在不稳定性心绞痛和非Q 波心梗患者中应用评价的报道。对所有有关低分子肝素与普通肝素短期应用比较的试验进行汇总( n = 12 171) 后,可得到一个OR 值0. 85 (95 %CI :0. 70~1. 04) ,说明同普通肝素相比,低分子肝素治疗可使死亡和心肌梗死的危险性降低15 %。低分子肝素的作用越来越被重视。目前认为,在所有不稳定心绞痛与非Q 波心肌梗死患者,低分子肝素的作用等同甚至优于普通肝素。通过监测抗因子Ⅹa 水平可以提高低分子肝素的疗效和安全性,但是对临床结局的改善作用似乎很小,而且使用不便与花费增加也使其效用大打折扣。  1.2.3其它抗凝剂  其它的抗凝剂如水蛭素及其类似物,口服抗凝剂戊糖片断,直接凝血酶抑制剂等均有报道,且能有效减少冠脉事件,但是目前尚未在临床常规应用。  1.3溶栓剂  虽然急性心肌梗死的溶栓治疗开始于1950 年,但至1980 年以后才有明显的进展。第一代溶栓剂包括链激酶( Streptokinase)、尿激酶。链激酶,t - PA 治疗闭塞性冠状动脉病的全球性研究(GUSTO)结果表明,链激酶治疗组的30 天内病死率为7. 3 % ,颅内出血率为0. 54 %(没有用再灌注治疗组病死率预计高达25 % ,颅内出血率低50 %)[4] 尿激酶(Abbokinase) 直接激活血纤维蛋白溶酶原,对纤维蛋白结合的血栓无特异性,用尿激酶治疗AMI ,60 分钟的冠脉再通率约为60 %。尿激酶的应用较广泛,朝鲜的一组研究表明,它与Alteplase 治疗AMI 的30 天病死率无明显差别, 用尿激酶组为4. 6 % , 而Alteplase 组为4. 4 % ,颅内出血率尿激酶组为0. 3 % ,Alteplase 组为1. 1 %。严重出血的危险性:尿激酶为10 % ,Alteplase 组为9. 7 %[5] 。第二代溶栓剂为了有更安全、更有效地得到溶栓作用的药物,进而发展了第二代溶栓剂, 它包括Anistreplase 与Al2teplase第三代溶栓药物的比较Tenecteplase Reteplase Staphylokinase  1.4、他汀类调脂药  上世纪90年代始的“他汀革命”在冠心病的治疗领域掀开崭新一页。早期的4S试验证实应用辛伐他汀可以降低主要冠脉事件34%,降低冠心病总死亡率42%,各种原因所致的总死亡率降低30%。以后的他汀类调脂药试验均具有良好的收益。目前对于冠心病患者降脂要求LDL-C<100mg/dl,对于极高危的患者可以达到70mg/dl。他汀类的调脂外作用如保护内皮、抗凝、抗炎症等作用也成为该领域的热点问题。  2 、介入治疗  介入治疗是冠心病治疗领域的革命性进步,其发展可分为三个阶段。第一阶段:1977年9月, Gruentzig进行了世界上第1例经皮冠状动脉腔内成形术( PTCA) ,在此后的20年中,以PTCA为基础的冠心病介入治疗技术迅速发展,1992年以前,冠心病的介入治疗仅局限于单纯球囊扩张。人们在认同PTCA良好的临床效果的同时,也不可否认其存在着一些尚待解决的问题,如球囊扩张术后的急性血管闭塞;后中远期靶血管再狭窄率高达30%~50%;弥漫性血管病变、慢性完全闭塞病变以及对于纤维化或钙化病变手术成功率低等均困扰着介入治疗的发展。第二阶段:冠状动脉支架术 冠状动脉支架术的临床应用基本上解决了介入治疗术后急性血管闭塞的问题,并且通过改善血管的负性重塑使靶血管中远期再狭窄率较单纯球囊扩张术下降了15%左右。但是,从临床资料分析来看,单纯的支架置入术并不能从根本上防治再狭窄,随后的研究人们更加关注介入治疗术后再狭窄发生的病理生理机制,针对其发生机制的实验和临床研究越来越多。但不可否认的是支架置入术已大大地拓宽了冠心病介入治疗的适应证。第三阶段:药物洗脱支架。 支架置入术由于有效地制止了血管弹性回缩和负性重塑,使再狭窄率有所降低,但由于血管壁损伤、血栓形成以及炎性反应刺激各种生长因子和细胞因子产生,通过血管平滑肌(VSMC) 受体使平滑肌细胞分裂,导致平滑肌细胞增生、基质分泌,平滑肌细胞并向内膜迁移,使新生内膜过度增生,内膜增厚,导致再狭窄,支架置入术后再狭窄发生率仍达20% ~30%左右。支架携带抑制平滑肌细胞增生的药物,则可以抑制新生内膜增生,从而抑制再狭窄的发生。经过20世纪末的大量实验研究,本世纪这一设想已经成为现实,药物洗脱支架的临床应用取得了显著的效果,成为冠心病介入治疗的新的里程碑。早期试验对于denovo病变药物洗脱支架再狭窄率为0,以后的临床试验在真实世界中,药物洗脱支架的再狭窄率约10%。药物洗脱支架的适应证也在不断扩大,如在左主干病变、分叉病变、小血管病变、合并糖尿病的病变中均得到应用。但是药物洗脱支架的迟迟发血栓问题依然不容忽视。  其它的介入措施包括冠脉旋切,旋磨,激光打孔等虽能解决部分问题,由于以上方法的固有缺陷,目前的应用不多  3、外科治疗  冠心病外科治疗的研究经历了近100 年的探索,曾经提出过许多不同的手术方法与外科技术,根据具有突破性的进展,可以分为3 个阶段:第1 阶段: 手术干预机体生理治疗冠心病。早在1899 年FrancoisOFrank 就建议交感神经切除治疗心绞痛。1916 年, Jonnesco 将该方法用于临床治疗心绞痛,可缓解症状,有一定的效果。到1933 年, Blumgrat 提出切除甲状腺降低心率,治疗心绞痛, Cutle 认为80 %患者术后症状减轻。但是以上方法因疗效不满意或不肯定,或并发症太多、死亡率高等原因被淘汰,但这是人们提出采用外科治疗这一新思路,开拓了手术治疗冠心病的新方向。第2 阶段: 着眼于增加侧枝循环。1933 年,Wearn 报告了心肌窦状隙O心肌微循环结构广泛连接。1933~1937 年Beck & O′Shaughnessy 进行人工心包粘连,此后胸部肌肉、肺、大网膜被缝于心脏表面,希望粘连后形成侧枝循环,以及心包内滑石粉希望形成人工心包炎,但死亡率高达38 %。1943 年, Robert s & Beck 将动脉血引入冠状静脉窦。1 9 4 5 年,Vineberg首先提出IMA植入左室心肌内。1954 年临床应用获得成功,但半年才能形成吻合支。1954 年, Murray 等动物实验用腋动脉O左冠状动脉前降支(LAD) 吻合,并预言必须进行冠状动脉造影才能了解病变部位。1965~1971 年, Sen 针刺形成孔道, Walter 套管心肌打孔,但孔道很快阻塞。以上方法效果均不令人满意。第3 阶段: 直接增加心肌血液供应。1954年, Murray 实验乳房内动脉( IMA) O冠状动脉(CA) 吻合。1958 年, Sones 首次冠状动脉造影成功,为冠心病的外科治疗奠定了解剖学基础。体外循环机问世后, 1961 年, Senning 等在体外循环(CP 下行冠状动脉补片加宽术。1963 年,Sauvage 在实验狗用颈内静脉行主动脉冠状动脉搭桥; 1964 年, Garrett 对1 例患者进行颈动脉内膜剥脱,同时采用大隐静脉搭桥到LAD , 获得了成功,但术后2 周,患者因心功能问题死亡。1967年, Favaloro & Johnson 采用大隐静脉在主动脉和冠状动脉之间搭桥(CABG) 成功。由于该方法疗效肯定,因此迅速得到推广和普及,成为治疗冠心病的主要外科治疗方法。  冠状动脉搭桥的常用手术方法(1)体外循环心脏停跳下CABG又称传统CABG, 适用于各类CABG 手术,特别是2 支以上的多支冠状动脉病变患者。   (2)微创非体外循环心脏不停跳下行冠状动脉搭桥(OPCA,其先驱者包括巴西的Buffolo 医生和阿根廷的Benetti医生,他们对非体外循环CABG ( off Opumpcoronary artery bypass , OPCA 技术进行探索和改进,包括用柔和的硅橡胶材料暂时阻断冠状动脉血流,用药物降低心率和心肌氧需,用外科方法稳定运动的心脏等,使得OPCAB 的结果具有可重复性。他们最先报道OPCAB 的结果,并导致这一术式的复兴[6-8] 。OPCAB 的发展, 自然产生了微创手术(minimally invasive procedure) 的概念[7-10 ] 。这一概念最先由Benetti 和Calafiore 等提出和倡导。微创手术并不是小切口手术的同义词,也就是说,微创手术并不仅仅体现在小切口本身, 微创CABG 手术是指一系列外科创伤尽可能小的心肌再血管化技术和程序,也包括快通道麻醉和快速康复措施。目前微创CABG种类和方法较多,可以分为2 大类:第1 类是不用体外循环、在跳动的心脏上手术(beating heart surgery) ; 第2 类是周围插管体外循环, 经胸壁视窗心脏手术(portOaccess surgery) 各种小切口冠状动脉搭桥、内镜辅助和机器人搭桥,随着20 世纪90 年代微创技术的发展, Benetti 和Calafiore 先后采用左前胸小切口在非体外循环心脏不停跳下将L IMA 与LAD 直接吻合, 即MIDCAB 术( minimallyinvasive direct coronary artery bypass , MIDCA 。该手术的主要优点有:左前外侧开胸切口,心脏不停跳,避免作主动脉操作,减少输血,减少创伤,缩短住院时间等[9-10 ] 。该方法仅用于冠状动脉单支病变,如左前降支病变,重度升主动脉钙化者。经过几年的临床应用和研究发现,手术后患者切口的疼痛时间可以长达3~6 月之久,虽然皮肤切口有所缩短,但肋间的撕裂损伤未必减轻[11 ]。  电视胸腔镜是内镜外科在设备和手术器械不断发展的基础上产生的“微侵入”外科技术,如腹腔镜技术在外科的应用一样,近10 年来,胸腔镜在心胸外科领域也得到蓬勃发展。由于心脏的解剖位置靠近胸壁,不适合传统胸腔镜。而机器人的出现改变了胸腔镜外科的面貌,产生了全新的内镜辅助胸腔外科(VATS)。  冠状动脉搭桥的效果手术后的近期和远期效果均十分明显,一般术后就可表现出来。最明显的表现就是手术前的心绞痛或胸闷等症状明显减轻或完全消失。这是因为原来缺血的心肌在搭桥后得到了新的血液供应[12 ] 。术后心脏事件的发生率明显减少。关于远期疗效,桥的通畅率: IMA > SV , SV 的10 年通畅率仅60 % ,而IMA 达到95 %~98 %[13 ] 。术后服用抗血小板的药物如Aspirin 等,可以提高桥的远期通畅率。CABG只治疗心肌缺血,并不治疗冠心病的多种危险因素如高血压、糖尿病、高血脂、抽烟等,因此手术后应特别强调对这些冠心病危险因素的治疗和控制,又称为冠心病的二级预防,进一步提高CABG的远期疗效、各种治疗方法的杂交。  冠心病的各种治疗方法均有其固有的缺陷,因此将各种方法结合起来,互相取长补短可能是未来冠心病治疗的发展方向。如在冠脉介入治疗之前应用血小板GP Ⅱb/ Ⅲa受体拮抗剂的“易化PCI”,可显著提高高危冠脉介入的成功率,对改善患者的预后有利。介入与外科的结合使当今冠脉治疗的两项重要手段相得益彰,曾有人认为介入的发展最终将完全取代外科治疗在冠脉领域的地位,而事实上某些冠脉病变是目前介入治疗所不能完全解决的。而对于外科手术后单支血管的再次病变,内科介入治疗避免了再次开胸手术,而且可以解决实际问题。最近的热点治疗,如干细胞治疗、“分子搭桥”等治疗的最终实施均需要介入治疗或外科的配合,并成为介入治疗和外科治疗进一步改善患者预后的有效措施。  6、社会、心理干预  医学模式的改变使人们认识到社会、心理因素在冠心病中的重要地位。特别是目前社会竞争激烈、公众工作生活压力很大,而汽车、科技的发展使人们锻炼身体的机会越来越少。以上均是冠心病在现代社会高发的原因,从冠心病一级预防的角度,社会、心理干预是重要的治疗手段,但是目前的认识不足,方法不多,而且是医务工作者个人努力所很难取得成效的。从二级预防角度,冠心病特别是心肌梗死的患者大多具有不同程度的抑郁,心梗后的抑郁是比左室射血分数更强的预测一年后死亡的危险因素。但是我国的心血管医生多忙于介入、手术治疗,对冠心病人的心理干预重视不够,而且我国医生在心理关于方面的培训很少,专业心理工作者也不多,这是目前我国冠心病治疗领域的薄弱环节。世界著名的心血管病专家Braunwald所言,世界将在2050年彻底降伏冠心病,我们期待着这一天就要来临。参考文献:1、Mc Carty Dr ,Walsh SJ ,Adgey AAJ . Current management issues in angina[J ] . Medical Progress SEA ,2001 ,28 (10) :33238.2、Boersma E ,Akkerhuis KM , Theroux P ,et al. Platelet receptor GP Ⅱb/Ⅲa receptor inhibition in nonST2elevation acute coronary syndrome :early benefit during medical treatment only with additional protection during percutaneous coronary intervention [ J ] . Circulation , 1999 , 100 : 2045-2048.3、British Cardiac Society and Medical Practice Committee ,Royal College of Physicians Clinical Effectiveness and Evaluation Unit . Guideline for the management of patients with acute coronary syndromes without persistent ECG ST segment elevation[J ] . Heart ,2001 ,85 :1332142.4 The GUSTO Angiographic investigators. The effects of tissue plasminogenactivator , streptokinase. or both on coronary artery patency , ventricularfunction , and survival after acute myocardial infarction[J ] . N Engl Med ,1993 , 329 :1615 - 1621.5 Park S. 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