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医汇心血管学术 > 循证证据是评估药物疗效的唯一标准

循证证据是评估药物疗效的唯一标准

发表于 2014-10-09 14:40:05
北京协和医院 严晓伟 临床实践需要以循证证据作为依据而不能依靠推论。降压药物的真正疗效要以大型终点试验作为疗效判定的标准,血压下降的数据是不足以作为健康获益标志的。    缬沙坦(代文)的循证证据    目前全球已有8种血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物上市,其中缬沙坦自2001年至今,多项大型临床研究结果陆续发表,并证实了该药对不同类型患者的治疗作用和安全性。    对心衰患者的益处    2005年,美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)指南推荐ARB用于治疗心衰A期(危险因子阶段)患者,而缬沙坦是唯一获得同时治疗心衰A、B(心脏受累阶段)、C(症状性心力衰竭)三期患者的药物。Val-HeFT研究(缬沙坦心衰研究)纳入纽约心脏学会(NYHA)心功能分级为Ⅱ~Ⅲ级的心衰患者,结果显示,与常规治疗组相比,缬沙坦治疗组患者死亡和心衰住院联合终点发生率显著降低(P=0.009)(图1),患者心衰的体征和症状减少,因心衰住院危险也显著降低27.5%(P=0.00001),房颤发生率降低37%。    降低心梗发生率或心梗后患者死亡率 在心肌梗死患者中使用ARB后其益处大于风险。VALIANT研究(缬沙坦急性心肌梗死研究)纳入急性心肌梗死后3~30天、左室射血分数(LVEF)<35%的患者,比较了缬沙坦(320 mg/d)和卡托普利(150 mg/d)的疗效,采用非劣效性检验,首次证实了缬沙坦与已经证实疗效的有效剂量卡托普利作用相当,缬沙坦保留了卡托普利 99.6%的生存益处,可使心梗后高危患者死亡率降低25%。缬沙坦是目前唯一在心肌梗死后患者中取得阳性证据的ARB。 减少新发糖尿病 糖尿病被公认为是冠心病等危症。预防高血压患者发生糖尿病对降低患者晚期心血管事件发生率尤为重要。ARB在改善糖代谢紊乱方面有特殊优势。托普(Top)等发现,缬沙坦可显著改善高血压患者的胰岛素敏感性。VALUE研究(缬沙坦治疗高血压疗效评估)研究显示,与氨氯地平相比,缬沙坦显著降低新发糖尿病发生率达23%(P<0.0001)。降低卒中危险 卒中一级预防关键是降压达标。对11项大型研究荟萃分析显示,高血压患者(尤其是亚洲患者)的卒中风险高于心肌梗死。因此降压同时对卒中进行有效预防,亚裔高血压患者获益更大。在亚裔高血压、冠心病和(或)心衰患者中进行的JIKEI-HEART研究显示,在血压控制水平相似的情况下,在传统治疗基础上加用缬沙坦与未加用组相比,可进一步降低卒中发生率达40%(P=0.028)。 使高危高血压患者受益 VALUE研究就是在高危高血压患者中进行的,虽然在心血管死亡和患病的联合终点(主要终点)方面,缬沙坦和氨氯地平无显著差异,但与氨氯地平相比,缬沙坦显著减少新发房颤(HR=0.843)和持续房颤(HR=0.683)。目前MARVEL-Ⅱ研究证实,缬沙坦较氨氯地平可显著改善高血压伴糖尿病患者的血管弹性。 TRANSCEND研究提示ARB类药物可能具有异质性 今年8月31日,在德国慕尼黑召开的欧洲心脏病学会(ESC)年会上公布了一项替米沙坦用于不能耐受ACEI治疗的高危高血压患者对心血管事件影响的随机对照研究——TRANSCEND研究。同期该研究全文和述评在线发表于《柳叶刀》杂志上。 TRANSCEND研究在约6000例年龄≥55岁且不能耐受ACEI治疗的高危患者中比较了ARB替米沙坦80 mg/d与安慰剂的疗效。中位随访56个月,研究结果未能显示出替米沙坦在心血管保护方面的优势。在主要复合终点(心血管死亡、心肌梗死、卒中或因心衰住院)方面,替米沙坦和安慰剂组无显著差异。尽管在预先设定的复合次要终点(心血管死亡、心肌梗死和卒中)方面两组有显著差异,但经多重比较的统计学校正后,这种差异的显著性消失(P=0.068)。任一终点事件单独分析时均无显著差异,其他终点事件如心衰、新发糖尿病和总死亡率两组也无显著差异。看到此研究结果时人们不禁要问,为何一向被认为有心血管益处的ARB类药物在TRANSCEND研究中未显示出相应的临床益处? 在TRANSCEND研究发表的同期《柳叶刀》杂志上,美国俄克拉荷马大学药学院里普利(Ripley)和哈里森(Harrison)教授在发表的述评中对这一问题的解释是:“对于替米沙坦为何没有降低受试者新发糖尿病或因心衰住院的发生率,目前还不清楚,尽管这一结果可能是偶然的,但可能也反应了ARB家族成员的异质性。” 无论如何,TRANSCEND研究的结果值得我们思考,不同的临床研究显示不同ARB在临床疗效方面存在差异,其原因尚不明确,是给药方法或剂量的问题?还是研究对象的差异?或者是同类药物之间尚存在明显的异质性?显然目前不可能得到明确的答案。但当前在众多ARB类药物中,拥有最多循证证据的缬沙坦,已经被证实在心血管病高危人群中具有明确的降低心衰、心梗、卒中和新发糖尿病危险的有益作用,缬沙坦循证路途中的多项里程碑式研究为其良好的心血管保护作用做出了最好的诠释。因此,有理由认为,在其他ARB得到更多的循证证据之前,缬沙坦应该作为心血管高危患者首选的ARB。 众所周知,高血压治疗根本目的不仅仅是简单的降低血压,更重要的是预防心血管疾病进展,预防靶器官损伤和心血管事件,为心脑血管提供全面保护。因此,理想的抗高血压药物必须在有效降压的基础上,能够进一步延缓左室肥厚,减少心力衰竭、心肌梗死,并有效预防房颤、卒中和糖尿病的发生。而这些对于靶器官的保护作用需要终点试验的验证。最好的治疗选择应该始于证据开始的地方。 来源:中国医学论坛报
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