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医汇心血管学术 > 严峻现实下的希望:肾病透析患者应用ACEI策略探讨

严峻现实下的希望:肾病透析患者应用ACEI策略探讨

发表于 2014-10-09 14:40:12
上海第二军医大学附属长征医院 梅长林 透析治疗是慢性肾功能不全尿毒症患者赖以生存的主要治疗方式,接受透析治疗的患者多发心血管病,并影响长期转归。肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂(RASI)较其他抗高血压药物有更好的肾脏保护作用,美国国家肾脏基金会疾病转归质量发起组织(NKF KDOQI)发布的《透析患者心血管病临床实践指南》推荐其为大多数维持性透析患者的首选治疗。2006年我国专家制定的《ACEI在肾脏病中正确应用的专家共识》指出,ACEI可用于降低高血压、减少蛋白尿,延缓肾损害进展。然而,一项旨在调查对JNC7(美国预防、检测、评估与治疗高血压全国委员会第七次报告)依从性的研究显示,26%慢性肾功能衰竭患者并没有处方ACEI或血管紧张素受体拮抗剂(ARB),因此,临床实践仍应重视此问题。 1 ACEI的肾脏保护作用机制 ACEI可降低血压,减少蛋白尿,其肾脏保护作用机制有如下3方面:①血压依赖性肾小球血液动力学效应:通过降低系统高血压间接降低肾小球内高压、高灌注及高滤过,保护肾脏;②血压非依赖性肾小球血液动力学效应:能通过阻断血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)导致的出球小动脉收缩作用,扩张出球小动脉,直接降低肾小球内高灌注、高压及高滤过;阻断醛固酮生成,减少水钠潴留;③血压非依赖性非血液动力学效应:抑制AngⅡ生成,进一步抑制AngⅡ对肾小球滤过膜的作用,改善其通透性,抑制AngⅡ对肾小球细胞的作用,减少细胞外基质(ECM)产生并增加其分解,从而减少ECM在肾小球内蓄积。 2 ACEI的肾脏保护作用证据 ACEI有独特的药理作用机制,可有效延缓肾病进展。多项大型临床研究表明,ACEI对肾脏具有明确保护作用。最具代表性的为贝那普利的3项研究[AIPRI(ACEI抑制肾功能不全进展研究)及其延展研究、ESBARI(贝那普利在晚期肾功能不全患者中的疗效和安全性研究)和ROAD(最佳抗蛋白尿剂量的肾脏保护研究)]。 AIPRI研究证实,轻、中度肾功能不全患者接受贝那普利治疗3年,与安慰剂组相比,主要终点事件(血清肌酐倍增或透析)显著减少53%(P<0.001)。AIPRI延展研究进一步评价了贝那普利的长期效果(共6.6年),显示贝那普利组首次透析、肾移植、肾病相关死亡或全因死亡的主要复合终点危险降低31%。 我国研究者进行的ESBARI研究提供了重度肾功能不全患者(肌酐水平274~442 μmol/L)使用贝那普利获益的循证医学证据,与安慰剂组比较,贝那普利20 mg/d 平均治疗3.4 年,血肌酐为265~442 μmol/L(3~5 mg/dl)者达主要终点的危险降低43%(P=0.005),蛋白尿水平降低52%,肾功能减退速度降低23%。该研究改变了ACEI 不能用于血肌酐>265 μmol/L CKD 患者的禁忌。 ROAD研究也是在我国慢性肾病患者中进行的贝那普利影响肾脏转归研究,结果显示,与常规剂量相比,贝那普利20 mg/d在血压控制相当的情况下,可显著降低蛋白尿和延缓肾病进展,而不良反应发生率无差异。 基于众多研究证据,ACEI已被广泛用于延缓糖尿病肾病及其他慢性肾脏病的进展,肾功能不全患者应用ACEI能更大限度地保护肾功能。 3 透析患者应用ACEI治疗的获益 ACEI或ARB用于普通人群及血液透析患者的降压治疗均有良好的心脏保护作用,对于长期维持性血液透析患者,ACEI可以改善心功能及减轻左室肥厚,除非有禁忌证,大部分透析患者一线治疗推荐使用RASI如ACEI。 残存肾功能是透析患者死亡的一项重要预测因素。与有残余肾功能的患者相比,完全没有残余肾功能的末期患者代谢和心血管功能较差,合并营养不良及心血管相关疾病较多,不但降低生活质量,还增高总死亡率及心血管死亡率。 马约尔卡(Maiorca)等发现,残余肾功能可用于预测透析患者的生存率,并且保存残余肾功能对非卧床腹膜透析(CAPD)患者的生存率有益。因此,选择治疗时应考虑保存透析患者的残余肾功能。有研究指出,每增加1 ml/min 残余肾功能,可能使死亡率降低一半。李(Li)等观察了ACEI 对腹膜透析患者残留肾功能的影响,结果表明,ACEI治疗 12 个月,患者残留肾小球滤过率(GFR)下降速度较对照组明显减慢。 血液透析患者房颤发生危险相当高,意大利研究者西莫内塔·杰诺韦西(Simonetta Aenovesi)等观察了476例肾透析患者,中位年龄69岁,中位透析时间45.2个月,入组时127例患者存在心房颤动。结果显示,使用ACEI的患者新发房颤风险显著降低。研究者指出,房颤与透析患者猝死有关,而该结果提示ACEI可降低透析患者房颤死亡危险。 因此,对于透析患者,ACEI除可降压外,更重要的是可以防治患者心血管并发症,延缓或避免肾损害进展,保存残余的肾功能,为患者带来明显的健康益处,并减轻家庭和社会的经济负担。 4 透析患者应用ACEI注意事项 高钾血症 在终末期肾病患者中,重度高钾血症很常见,约占血液透析患者的10%。除食物外,维持性血液透析患者高钾血症的主要危险因素包括:空腹过久、高血糖及使用可能影响钾稳态的药物。药物导致高钾血症的原因一般为钾再分布或影响肾脏钾分泌。在进行适当饮食限钾和充分透析的情况下,需要密切监测高钾血症的发生。 一般认为,ACEI会增加高钾血症的危险,限制了此类患者从ACEI治疗中的获益。然而,在此类患者中,钾主要通过透析清除,肾脏排泌仅占很小的比例。韩国研究者韩相雄(Sang-Woong Han)等研究显示,使用或不使用RASI治疗的维持性血液透析患者,高钾血症和严重高钾血症的发生率以及平均血清钾水平相似,表明使用ACEI或ARB并不增加血液透析患者高钾血症发生危险。 贫血 95%的慢性肾功能衰竭患者有贫血,而贫血是终末期肾功能不全患者心室扩大和死亡的独立危险因素。有研究显示,ACEI会导致内源性促红细胞生成素(EPO)减少,加重贫血,补充外源性EPO则可能克服ACEI的致贫血作用。 在临床中,不应因担心贫血而限制ACEI的使用,必须对患者进行个体化治疗,综合分析贫血的原因,全面考虑ACEI对机体的作用,然后再做出恰当的处理。若患者对EPO的反应较好,主张使用ACEI。若有不能纠正的贫血或EPO每周使用剂量>200 U/kg,在排除铁缺乏、维生素缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进、铝中毒、透析不充分、失血过多、慢性炎症状态及基础肾功能状态差[血清肌酐清除率降至40 ml/(min·1.73m2)]等加重贫血的影响因素后,再考虑ACEI的作用。 过敏反应 血液透析患者同时使用ACEI时,过敏反应发生率增高,常在透析初期的2~3分钟,轻者皮肤瘙痒,重者可致支气管痉挛,低血压和休克。多认为这些过敏反应与ACEI的结构及个体差异有关。此外,用某些透析器械进行透析时,服用ACEI可能诱发过敏反应,也应注意。 5 透析患者ACEI应用策略 一般来说,透析患者的降压治疗可以使用几乎所有(除利尿剂外)临床常用的降压药物,控制血压(尤其是收缩压)达到目标值是治疗的关键。限制盐的摄入、保持理想干体重和合理选用透析液(含钠浓度)处方是成功控制血压不可忽视的因素。但基于肾脏保护作用的优势,透析患者降压治疗首选RASI类药物如ACEI。 在重度肾功能不全患者中,ACEI类药物均须从小剂量开始应用,然后逐渐加量至起效。老年人尤应如此,以避免降压过度。 肾衰竭时是否需减少药量或延长给药时间,取决于药物主要是经肝胆排泄还是肾脏排泄,肾功能不全时以肝胆排泄为主者可晚些减量,而以肾脏排泄为主者应早期减量。贝那普利为双通道排泄ACEI,可经肾脏和胆汁清除。非肾(代谢或胆汁)清除可代偿肾清除的不足。透析对贝那普利拉的清除无临床意义。 血液透析患者应用ACEI时,须注意所用ACEI的蛋白结合率及表观分布容积,蛋白结合率低及表观分布容积小者易被透析清除,须透析后给药。贝那普利的血浆蛋白结合率约95%,为长效ACEI,不能被透析清除。 研究表明,服用贝那普利2小时后,常规的血液透析对血浆贝那普利和贝那普利拉浓度无影响,所以透析后无需补充药物,只有小部分贝那普利拉通过透析排出体外。 总之,ACEI是透析患者降压治疗的一线药物,有效降压的同时,还可保护残留肾功能,使患者的左心室肥厚逆转,防治心血管并发症,是透析患者合理的治疗选择。来源:中国医学论坛报
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