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医汇心血管学术 > 1型糖尿病未完成之旅从分子发病机制到预防

1型糖尿病未完成之旅从分子发病机制到预防

发表于 2014-10-09 14:40:13
中南大学糖尿病中心 代谢内分泌研究所 周智广 班廷 (Banting) 奖是美国糖尿病学会(ADA)的最高科学成就奖,该奖项以诺贝尔奖获得者、胰岛素发现者、加拿大科学家弗雷德里克·班廷(Frederick Banting)爵士的名字命名,主要奖励长期在糖尿病病因学、预防与治疗研究领域做出显著贡献的个人。 2009年Banting奖授予了现任美国丹佛芭芭拉戴维斯(Barbara Davis)儿童糖尿病中心执行主任,科罗拉多大学医学院乔治·艾森巴特(George Eisenbarth) 教授。这位从免疫学角度解释1型糖尿病病因的先驱和领导者,多年的研究成果及理论成就直接指导着当今1型糖尿病的基础研究、临床诊疗和预防。 由Eisenbarth教授提出的经典1型糖尿病(即TIA型糖尿病)病程发展规律模型(图)已被广为应用,该模型分为以下6个发展阶段:遗传易感、环境触发、自身免疫激活、持续代谢异常、明显糖尿病症状和胰岛素依赖。本文对该模型和1型糖尿病的防治进展和未来展望简介如下。 Eisenbarth教授在ADA年会上发表了题为“1型糖尿病未完成之旅:从分子发病机制到预防”的Banting奖获奖演讲,从1型糖尿病的临床和动物模型方面,阐述了1型糖尿病的病程发展规律、可能的致病根源、预防进展及今后的研究方向。 图 经典1型糖尿病病程发展规律模型 经典1型糖尿病发展阶段    遗传易感阶段 单基因遗传的1型糖尿病包括X染色体连锁的先天免疫缺陷综合征(IPEX)和多内分泌腺综合征1型(APS-I)。IPEX综合征是由于Foxp3基因突变,导致调节性T细胞功能改变所致,约有八成该综合征患儿发展为糖尿病,通过骨髓移植可逆转此病。APS-I是由于AIRE基因突变,导致胸腺丧失对周围组织的耐受,产生如阿狄森氏病(Addison)、黏膜皮肤念珠菌病、甲状旁腺功能减退等多种免疫异常,约18%的APS-I患者罹患糖尿病。 多基因遗传的1型糖尿病包括多内分泌腺综合征2型(APS-Ⅱ)和T1A糖尿病。Eisenbarth教授对83例1型糖尿病患者的未患病同卵双生子随访后发现,同卵双生子中的先证者发病年龄较轻, 随着时间的流逝, 非先证者也陆续发病。一些自身免疫相关基因和胰岛素及代谢相关基因均与1型糖尿病有关,特别是人类白细胞抗原(HLA)与1型糖尿病关系密切。DAISY研究(大型临床流行病学调查)收集了2270例新生儿队列及亲子队列 样本。结果发现,在亲子队列中,如果与先证者有两个相同的HLA单倍型,自身抗体阳性率和糖尿病发病率均高于有1个或无相同HLA单倍型亲属,提示遗传在1型糖尿病发病机制中起重要作用。并非每一个具有遗传背景的儿童最终均会发展成糖尿病。临床上糖尿病的发生可能与某种环境因素诱发有关。 环境触发阶段 Eisenbarth教授指出,是普遍存在而非少见的环境因素诱发了1型糖尿病。目前,1型糖尿病的发病率每20年增加1倍,且发病年龄越来越小。在原因探究方面,食物和病毒成为最主要的研究方向,卫生环境洁净假说认为,清洁的环境使儿童感染机会逐渐减少,导致发生免疫紊乱的机会增多,从而增加糖尿病发生几率。动物研究也支持环境因素在1型糖尿病发病中起重要作用。例如克氏(Kilham)大鼠病毒主要通过改变大鼠免疫状态,而并非直接侵入胰岛,诱发具有遗传易感性的大鼠发生糖尿病,给予地塞米松可使该动物模型的糖尿发病率大为降低。 自身免疫激活阶段 环境因素诱发后,进入自身免疫激活阶段。目前已知的主要胰岛自身抗体包括谷氨酸脱羧酶65(GAD 65)、磷酸酶(IA2)、锌转运蛋白(ZnT8)、胰岛素自身抗体(IAA)及其他未知抗体。IAA首先出现,随后为GAD 65抗体,晚期是IA2 和ZnT8抗体。阳性抗体数目越多,糖尿病发病率越高,说明胰岛自身抗体和1型糖尿病发生关系密切。 从代谢紊乱至糖尿病发生 在免疫应答被激发后,机体逐渐出现代谢异常,进入持续代谢异常阶段。在糖尿病发病前期,糖化血红蛋白(HbA1c)水平缓慢升高。当血糖失代偿后,进入显性的糖尿病阶段,当胰岛功能完全丧失后,患者进展至胰岛素依赖阶段。 1型糖尿病防治进展 目前针对1型糖尿病特异性抗原的治疗包括口服胰岛素、GAD疫苗等。针对免疫调节治疗的研究领域包括CD3抗体、CD20抗体。 1型糖尿病预防研究(DPT-1)对1型糖尿病高危亲属进行研究后,并未发现口服胰岛素与安慰剂的作用存在差异。但在IAA≥300 nU/ml的患者中,口服胰岛素组的发病率明显低于安慰剂组。对于新发糖尿病患者,单次给予GAD疫苗可更好地保护胰岛功能,减缓C肽水平降低速度,但并不伴随HbA1c水平的降低和胰岛素用量的减少。这一结果尚难以解释,目前正在进行重复试验。与对照组相比,对发病6 周内的1型糖尿病患者单次应用CD3抗体1年后,混合残存C肽反应水平较佳, 2年后依然有效,同时伴随患者HbA1c水平和对胰岛素依赖性的降低。 另有研究发现,在目前已公认的胰岛自身抗体中, 唯有微型胰岛素抗体(mIAA)滴度显著下降,GAD抗体水平小幅度下降, IA2抗体水平保持不变。上述结果提示,虽然目前可以在一定程度上有效预防和治疗1型糖尿病,但尚无公认有效、副作用较小且临床可以广泛应用的方法。 目前胰岛素可能是首要的自身抗原,免疫调节和免疫抑制可有效延缓β细胞功能减退,抗原特异性治疗在人体内有效,多靶标联合治疗已进入Ⅲ期临床研究阶段。但尚待解决的问题仍很多,如目标抗原单一抑或多种?各种预防治疗措施是否针对根本病因?此外,T细胞受体序列尚不清楚,上述问题需要通过揭示T1A 糖尿病致病基本机制来回答。 糖尿病NOD小鼠是解决上述问题的重要动物模型, Eisenbarth 教授认为,糖尿病NOD小鼠的三联复合体是糖尿病发病的根本病因所在。此三联体包括胰岛素肽段序列、主要组织相容性复合物(MHC)易感序列和人T细胞受体(TCR)可变区Va序列。针对此致病三联体的抗体、预测性治疗物质或环境中小分子可改变此致病三联体,实现预防糖尿病的目的。上述动物研究结果提示,胰岛素是最主要的作用靶点,糖尿病的致病三联体可以被食物或环境中的小分子改变。 Eisenbarth教授指出了今后T1A糖尿病的研究热点。 1. 寻找环境中普遍存在的可能影响1型糖尿病发病的物质和因素; 2. 分离人T细胞,确定人类糖尿病致病的三联体序列和功能; 3. 选择目前成功治疗方案并开展联合治疗,保护胰岛功能; 4. 未来仍须深入研究针对致病三联体的特异性治疗方法。 来源:中国医学论坛报
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