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医汇心血管学术 > 从基因解密到指南预测

从基因解密到指南预测

发表于 2014-10-09 14:40:21
从基因解密到指南预测--ASH会议为高血压研究全面助力北京大学人民医院 孙宁玲 2009年美国高血压学会(ASH)科学年会汇集了高血压基础研究的众多新信息。人们对高血压这种多基因遗传性疾病已研究多年,随着研究技术的进步,基因研究正不断深入,使人们逐渐清楚地认识到高血压的遗传背景。 顽固性高血压是全球性难题,人们期望新技术及新方法能提高其控制率。本次会议中介绍的2种新技术,使难治性高血压的治疗又见曙光。 本次ASH年会是美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会(JNC)第8次报告(JNC-8)出台前一次有意义的聚会。自2003年JNC-7发表以来,许多新的临床试验陆续公布,为人们理解高血压风险,合理治疗高血压提供了新证据,也为JNC-7的修订做了极好的铺垫。在会议最后一天,美国国立高血压委员会委员唐森德(Townsend)教授简明阐述了JNC-7的修改设想和新指南构成的理念,提出新指南要以科学性为基础,尽可能简化诊断和评估,并希望指南能对大部分个体有效,充分提出共识报告,旨在改进医疗保健。笔者认为,ASH会议传递的信息对我国高血压指南修订将产生一定推动作用。 解密与血压相关的基因 本次ASH会议上报告的两项国际研究证实,目前有14种基因变异与血压及高血压有关,上述研究5月11日在《自然·遗传学》(Nat Genet)杂志在线发表。 一项研究(CHARGE)对美国弗雷明汉心脏研究等6项研究中近3万例白人进行单核苷酸多态性(SNP)检测,确定了4种与收缩压相关的基因变异(ATP2B1、SH2B3、CYP17A1和PLEKHA7),6种与舒张压相关的基因变异(ATP2B1、SH2B3、CACNB2、ULK4、CSK-ULK3和TBX3-TBX5),及1种与收缩压和舒张压均相关的基因变异(ATP2B1)。 另一项研究(BPGen)对3.4万名欧洲血统的高血压患者进行SNP检测,将所得12种可能的基因变异在另外7.1万名欧洲血统及1.23万名印度-亚裔血统患者中进行检测。结果发现,其中8种基因变异与收缩压及舒张压相关(CYP17A1、CYP1A2、c10orf107、ZNF652、MTHFR、SH2B3、FGF5、和PLCD3)。 上述研究结果扩展了研究者对血压调节生物学的认识,借助后续研究的不断深入,测定这些基因变异有望成为提高预测高血压发病及预后危险的有效手段。 展望JNC-8指南 JNC制定的高血压诊疗指南是全球权威性较强的指南之一。从1976年发表的JNC-1至2003年发表的JNC-7,该指南的更新体现了对高血压认知的深化及诊疗方法的进步。 JNC-8正式发表虽尚待时日,但对新指南的预测已成为本次ASH会议的一大热点。会上Townsend教授指出,JNC-8会继续秉承“发展、简化、重视危险评估”三大主旨。布朗(Brown)教授指出,对于高危人群,要推广更早、更快、更广泛地应用联合降压策略,以突出此类人群治疗的紧迫性。JNC-8会继续并更全面地涉及心血管危险因素的评估,并将其与治疗决策相结合。诊室外血压也将受到更多关注。 与英国高血压指南不同,JNC-8将β受体阻滞剂排除在一线药物之外的可能性微乎其微,反而会更加重视不同β受体阻滞剂的差异,并确保该药有合适的使用者及用药剂量。既往JNC指南倍加推崇的利尿剂的主导作用在JNC-8中可能有所减弱。 在初级保健方面,JNC-8可能会针对社会的迫切需求,要求每例高血压患者的门诊接待时间为5~15分钟。在此期间,医师应对患者进行体格检查、生活方式的强化、心血管危险因素的全面教育以及药物调整。JNC-8还将发行适用于患者的版本,并强调患者及看护人员掌握正确血压测量方法的重要性。 探索顽固性高血压治疗方法 双重受体拮抗剂 血管紧张素Ⅱ及内皮素1均有促进血管收缩、组织增生及炎症反应的作用。临床前研究显示,内皮素受体拮抗剂联合血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)治疗高血压、心力衰竭及肾脏病的动物模型,可产生协同或叠加效应。既往临床研究表明,同时应用两种受体拮抗剂会对血流动力学产生协同或叠加效应,并能显著减少糖尿病肾病患者的白蛋白尿。 本次AHS会议上报告了有关美国学者研制的内皮素与血管紧张素双重受体拮抗剂——PS433540的一项Ⅱb期临床试验。研究入选261例1期或2期高血压患者,随机给予安慰剂、PS433540(200 mg/d、400 mg/d、800 mg/d)或ARB厄贝沙坦(300 mg/d)治疗12周。结果表明,与安慰剂相比,所有治疗剂量的PS433540均能显著降低收缩压及舒张压。与厄贝沙坦300 mg相比,PS433540 800 mg/d能显著地进一步降低收缩压及舒张压,使62%的治疗组患者达到目标血压值(<140/90 mmHg),这一比例在PS433540 400 mg或200 mg及厄贝沙坦治疗组分别为52%、36%及32%。 此外,双重受体拮抗剂的安全性及耐受性良好,研究期间未观察到严重不良反应,患者肝功能检查指标及血清钾浓度无变化,仅7%~11%的患者在PS433540 800 mg/d治疗期间出现外周水肿。 Rheos高血压治疗系统 在2009年美国心脏病学会科学年会上,已有研究证实,Rheos高血压治疗系统可通过刺激颈动脉压力反射器强效持续降低血压。该试验的一项前瞻性亚组分析入选33例顽固性高血压患者,在置入该装置前及置入后3个月及1年进行随访。 与基线时相比,置入Rheos装置3个月及1年后,患者左室重量指数(LVMI)分别减小17.8 g/m2及24.6 g/m2,左房内径指数分别减小0.5 mm/m2及1.2 mm/m2,室间隔厚度分别减少1.2 mm及1.6 mm,动脉顺应性显著改善。该分析还发现,与ACEI、ARB或钙拮抗剂单药治疗相比,持续强化药物治疗辅助Rheos装置能更有效地降低LVMI与收缩压的比值。 目前,正在深入研究Rheos装置,以明确心脏结构与功能的阳性改变能否改善患者的长期预后。 交感神经射频消融技术 交感神经过度激活在高血压发生发展中发挥重要作用,肾交感神经射频消融技术为治疗顽固性高血压带来了新希望。 45例经3种以上降压药(包括利尿剂)治疗后,诊室收缩压仍>160 mmHg或无法耐受更多药物的顽固性高血压患者[估计肾小球滤过率(eGFR)≥45 ml/(min·1.73 m2)]接受了肾交感神经射频消融治疗。43例患者无手术并发症,1例患者在导管插入过程中发生肾动脉夹层,另1例患者出现股动脉假性动脉瘤。所有接受治疗者在治疗第1个月后血压下降14.0/8.0 mmHg,1年后血压持续降低,降幅达28.0/16.0 mmHg。治疗6个月后eGFR 从79 ml/(min·1.73 m2)升至83 ml/(min·1.73 m2)。同时部分非杓型血压患者的异常节律被纠正。术后大部分患者经血管造影、磁共振血管造影等检查未出现长期血管并发症。 然而,交感神经射频消融技术的推广仍存在诸多问题,如有哪些特征的患者可从该治疗中获益,哪些医师有权实施该治疗,多少患者会对治疗无反应,患者何时(在治疗初还是在包括醛固酮受体拮抗剂等在内的治疗措施失败后)接受该治疗,这些有待进一步探索。来源:中国医学论坛报
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