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医汇心血管学术 > 氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用机制探讨

氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用机制探讨

发表于 2014-10-09 14:40:23
中国医学科学院肿瘤医院药剂科 陈莲珍 临床上氯吡格雷和质子泵抑制剂(PPI)的联合应用越来越普遍。但是霍(Ho)等发现,奥美拉唑和雷贝拉唑增加服用氯吡格雷的急性冠脉综合征(ACS)出院患者死亡或再发心梗的风险[比值比(OR)分别为1.24和2.83]。吉拉德(Gilard)与斯莫尔(Small)证实奥美拉唑和兰索拉唑显著降低氯吡格雷的保护作用,使血小板反应指数显著升高(P<0.05)。尤林克(Juurlink)发现PPI对氯吡格雷的影响不尽相同,奥美拉唑、兰索拉唑或者雷贝拉唑均增加服用氯吡格雷的ACS患者复发心梗的风险(OR=1.40),但泮托拉唑与心肌梗死复发再次入院无关(OR为1.02)。希勒(Siller)也证实了泮托拉唑不降低氯吡格雷对血小板聚集的抑制率。 PPI与氯吡格雷的相互作用机制 氯吡格雷是药物前体,只有通过细胞色素P450(CYP)同工酶CYP 3A4和2C19等的代谢,氧化水解形成一种具有药理活性的硫醇衍生物,该活性代谢产物不可逆地与血小板二磷酸腺苷受体P2Y12结合,最终抑制纤维蛋白原受体GPⅡb/Ⅲa活化,从而抑制血小板聚集。而PPI也主要通过CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝脏代谢。PPI与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争CYP450同工酶的相同结合位点而发生药物相互作用,其程度和结果取决于与CYP450同工酶相对亲合力的大小,高亲和力化合物将与酶结合并抑制低亲和力化合物的生物转化。 各种PPI与氯吡格雷的相互作用程度有别 Li等使用了人类肝脏微粒体制备物(HIM)和重组CYP2C19(rCYP2C19 )来研究奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑对CYP2C19抑制的效力和特异性。结果如表所示,五种PPI显示对CYP2C19活性具有竞争性抑制,其中兰索拉唑的抑制常数(Ki)最小,而泮托拉唑最大。通常认为Ki越小,表示对该同工酶抑制效力越强。奥美拉唑的Ki为2~6 μM,埃索美拉唑约为8 μM,雷贝拉唑为17~21 μM,而泮托拉唑为14~69 μM。 奥美拉唑通过CYP2C19代谢为奥美拉唑羟基砜,母体化合物与CYP2C19的亲和力几乎比与CYP3A4的亲和力大10倍左右;埃索美拉唑也主要通过CYP2C19代谢,其余的则通过CYP3A4代谢,但由于此二酶介导埃索美拉唑与奥美拉唑代谢的比例不同,两种药物与同工酶的相对亲和力也有差别,故对药物相互作用影响不同,相比于奥美拉唑,埃索美拉唑引起的药物相互作用少一些,该药对CYP2C19的Ki约为8 μM。 兰索拉唑与奥美拉唑的代谢机制基本相同,对CYP2C19具有很强大的抑制作用, Ki为0.4到1.5 μM。泮托拉唑与奥美拉唑和兰索拉唑有所不同,其在代谢过程中有一个转硫基作用且对CYP450依赖性酶的亲和力低,特别是对CYP2C19抑制作用远低于其他PPI。另外,泮托拉唑还具有独特的Ⅱ期代谢途径,当有其他药物在Ⅰ期代谢时,它可通过Ⅱ期途径代谢,从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用,减少了体内药物间的相互作用。雷贝拉唑虽然也是苯并咪唑衍生物,但其主要代谢途径是经非酶降解,因此对 CYP2C19和CYP3A4影响较少,但其代谢产物雷贝拉唑硫醚对CYP450同工酶CYP2C19具有较强的抑制效力,其抑制常数Ki为2到8 μM,这可能也会引起具有临床意义的药物相互作用。 鉴于现有的研究证据与上述药物代谢机制,临床医生对于接受氯吡格雷治疗且同时需要抑酸干预的患者,使用PPI治疗时,应尽可能选择对CYP2C19抑制效力小的泮托拉唑,从而最大程度地减少药物不良反应和心血管不良事件的发生。 表 5种PPI对CYP2C19的Ki(μM)数值a 来源:中国医学论坛报
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