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医汇心血管学术 > CXCR4特异性拮抗剂

CXCR4特异性拮抗剂

发表于 2014-10-09 14:40:23
谭毅 蔡露 谭毅,温州医学院中美糖尿病并发症研究所副所长, 目前作为访问学者在蔡露教授实验室工作。 糖尿病下肢动脉病变(LEAD)是导致下肢截肢,特别是高位截肢和再次截肢的主要原因。糖尿病患者LEAD发病率较非糖尿病者高20倍,8%的患者在被诊断为糖尿病时已存在LEAD,且发病率随年龄增长及病程延长而升高,20年后可达45%。严重LEAD在增加下肢截肢风险的同时,还会增加死亡风险4~7倍。糖尿病大血管病变的分布与非糖尿病有所不同,后者主要分布于近端动脉(如主动脉、髂动脉、浅表股动脉及少数远端动脉),而前者主要累及膝以下胫腓动脉。膝以下胫动脉的相对发病率在糖尿病患者中占90%,在非糖尿病者中仅占10%,故又被称为糖尿病“胫动脉病”。 促进新血管形成(neovascularization)是挽救糖尿病患者下肢严重缺血的有效策略。利用促血管生成因子,如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子2(FGF-2)和基质细胞衍生因子1(SDF-1)等治疗下肢严重缺血获得了短期疗效,但长期疗效仍未得到临床证实。组织损伤常伴随血管再生微环境的破坏,使损伤部位周围或外源性成血管祖细胞难以顺利进入损伤部位,并阻碍血管发生与新血管形成。越来越多的证据表明,骨髓中的成血管祖细胞能被动员并趋化至缺血部位,从而启动血管新生过程,并及时快速地促进血管发生和新血管形成。 内皮祖细胞与新血管形成 给裸鼠或大鼠移植经体外扩增的外周血单核细胞来源的内皮祖细胞(EPC),能有效促进缺血下肢血管再生。移植骨髓或外周血来源的祖细胞,能有效促进缺血组织血流恢复。自体移植骨髓来源的单核细胞,能显著提高患者的踝臂指数,并缓解疼痛。 移植经分离的人CD34+、CD133+、EPC、多能成体祖细胞(MAPC)或鼠干细胞抗原阳性(Sca-1+)细胞,表现出的缺血器官功能恢复水平相似,而终末分化的成熟内皮细胞却没有促进新血管形成的功能。上述结果表明,EPC在促进血管发生与新血管形成过程中并不单纯依赖某一特定表型的细胞群,在血管新生的微环境中还有众多未被阐明的功能性因素,如趋化因子、造血细胞的旁分泌作用等可能也参与了EPC介导的缺血性血管再生和血流恢复。 SDF-1与新血管形成 自体骨髓来源的成血管细胞能迁移至缺血部位,并分化为内皮细胞来促进新血管形成,这对移植经体外分离的造血干细胞(HSC)和EPC治疗下肢缺血的方法提出了严峻挑战。 通过动员来增加外周血中可直接迁移至缺血部位成血管细胞的数量,是一种很有前景的治疗策略。近年来,SDF-1促进血管生成细胞动员和新血管形成的效应受到了广泛关注。缺血部位局部注射SDF-1基因或高表达SDF-1的转基因细胞后,均能有效动员并趋化EPC至缺血部位,显著促进血流恢复和新血管形成。 然而,由于SDF-1/趋化因子CXC受体4(CXCR4)具有许多复杂、重要的生理功能,例如SDF-1不但能动员和趋化正常的HSC和EPC,而且也能趋化CXCR4+的肿瘤细胞和肿瘤干细胞,促进肿瘤血管形成和肿瘤转移,所以很难直接在临床上利用SDF-1来动员促血管生成细胞,从而使缺血性血管再生。 最近研究发现,利用特异性拮抗剂拮抗CXCR4能有效动员HSC和EPC从骨髓进入外周血,但不会激活CXCR4介导的下游信号通路,这使利用CXCR4特异性拮抗剂动员成血管细胞治疗局部缺血等心血管疾病成为可能。 CXCR4 拮抗剂与新血管形成 通过单剂量注射CXCR4特异性拮抗剂AMD3100或T-140,急性阻断SDF-1和CXCR4间的相互作用,能显著促进HPC的瞬时外周动员。 在正常小鼠和糖尿病小鼠下肢缺血模型中,短期少量(2~3剂)注射AMD3100能显著促进急性缺血期(缺血后7天内)血流恢复和新血管形成。我们的前期研究结果也证实,AMD3100能促进正常小鼠下肢急性缺血期血流恢复和血管再生,但长期应用(每天2次、注射21天)并不能持续促进血流恢复。这种长期给药的副作用可能源于AMD3100对促血管生成细胞和其他器官的毒性作用,也正是这种长期、多次用药的毒性作用,使AMD3100作为抗HIV-1感染特效药物的临床试验于数年前被终止。因此,开发高效、低毒或无毒的CXCR4特异性拮抗剂迫在眉睫。由于肽类拮抗剂具有易于合成、生物利用度高、不激活受体信号通路和低免疫源性等优势,对于动员促血管生成细胞,促进缺血性血管再生有重要临床意义,故研发CXCR4特异性肽类拮抗剂成为一种理性选择。 最近,我们以人SDF-1β为模板,利用定点突变和基因重组技术研制了一系列CXCR4特异性拮抗剂。我们对其中一种拮抗剂——SDF-1βP2G的活性进行了系统研究后发现,SDF-1βP2G能有效拮抗CXCR4,刺激小鼠外周血淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞,并能通过VEGF依赖的途径来促进小鼠缺血下肢的血流恢复、血管再生和组织修复,且SDF-1βP2G未表现出对心脏、肝脏、肾脏和睾丸等脏器有毒性效应(包括形态学改变、细胞凋亡、特异性细胞增殖等),表明SDF-1βP2G具有良好的临床应用前景。 基于干细胞动员理论及前期研究,我们认为,CXCR4拮抗剂SDF-1βP2G可能通过动员促血管生成细胞,包括EPC、HPC和HSC、单核细胞和中性粒细胞等从骨髓进入外周血,沿缺血损伤刺激而形成的SDF-1浓度梯度趋化至缺血部位,从而促进新血管形成和组织修复。 目前,我们正在系统进行CXCR4拮抗剂动员干细胞治疗下肢缺血的临床前研究,包括制备工艺、质量标准、药理学、药代动力学及安全性评价,力图将SDF-1βP2G开发成临床治疗急性缺血损伤的基因工程新药。来源:中国医学论坛报
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