QQ交流群

320329799

305165954

184129865

101257833

140135403

146136058

108169116

139123161

112171963

188090122

252067292

164051498

249096029

255092824

173105739

156074222

216087067

115336695

136190542

258120027

199245497

192172040

426904267

434117579

136592784

421906953

421906846

425905646

微信

医汇心血管学术 > 保护β细胞 抗击糖尿病

保护β细胞 抗击糖尿病

发表于 2014-10-09 14:40:28
保护β细胞 抗击糖尿病北京大学第一医院内分泌科 张俊清 2型糖尿病是遗传和环境因素共同作用的一种复杂疾病。现有研究显示,β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病理生理基础,对这二者的研究也一直是糖尿病领域探索的热点。人们期待通过对糖尿病发生发展机制的更深入了解,开发或选择更有效的治疗方式。 1贯穿2型糖尿病始终的β细胞功能障碍 ——发生早,阶段性进展 进行性β细胞功能减退直至β细胞功能衰竭是2型糖尿病发生发展的重要机制。越来越多的证据显示,β细胞功能障碍在糖耐量受损(IGT)前就已出现,而且在患者被诊断为2型糖尿病并接受治疗后,仍会持续进展,这也是糖尿病病情不断进展的重要原因。 英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示,β细胞功能的进行性衰减在2型糖尿病诊断之前的12年就已开始。2004年,韦尔(Weir)等提出了推进2型糖尿病进展的β细胞功能障碍5阶段模型(图1),随着糖尿病病情从代偿期、适应期到失代偿期的发生发展,β细胞数量也从代偿性增强、临界状态、不断减退发展到严重减退。 对于糖尿病患者,胰岛素分泌的减少往往与β细胞数量的减少相关。病理学研究显示,当患者被诊断为1型或2型糖尿病时,β细胞数量已分别减少70%~80%和25%~50%。而皮克(Pick)等通过动物模型研究显示,β细胞数量减少主要来自于细胞凋亡的增加(而非增殖和再生率的降低)。再进一步调查显示,胰岛素受体底物(IRS)蛋白在β细胞功能障碍、数量减少以及胰岛素抵抗中发挥了重要作用。在IRS蛋白家族中,IRS-1和IRS-2的酪氨酸磷酸化是胰岛素应答产生或调节的主要通路。而且,IRS-2是促进β细胞生长和存活的关键分子。明确IRS蛋白对β细胞的影响及其潜在机制,将有助于进一步了解β细胞功能的调节以及β细胞对胰岛素抵抗的反应。 虽然,人们对β细胞的作用仍在进一步探索中,但可以明确的是,β细胞数量和功能的变化在糖尿病发生发展的很早期就已经出现,并随病程进展进行性恶化,要阻止2型糖尿病的阶段性进展,早期关注β细胞功能障碍,并采取积极的保护措施将是必然之举。 2型糖尿病是胰岛素抵抗 与β细胞功能障碍交互作用的结果 ——并非所有胰岛素抵抗个体都会发生糖尿病 胰岛素抵抗是指肌肉和脂肪组织等胰岛素效应器官对胰岛素的应答能力(摄取和代谢葡萄糖)减退。胰岛素抵抗常见于肥胖个体,同时年龄、体育锻炼情况、体质、饮食、用药和体脂分布情况等都与胰岛素抵抗的发生相关。当发生胰岛素抵抗时,机体为了维持血糖正常,将增加胰岛素分泌。例如,存在胰岛素抵抗的肥胖个体的基础和总体胰岛素分泌量是瘦人的3~4倍。 胰岛素抵抗在糖尿病前期就可出现,是2型糖尿病发生的重要因素,但并非所有胰岛素抵抗个体都会发生糖尿病,其中β细胞对胰岛素抵抗的代偿能力发挥着重要作用。β细胞通过增殖等方式增加胰岛素分泌,似乎可使约80%的胰岛素抵抗个体避免发生明显的糖尿病。但是,当β细胞数量减少、功能减退时,β细胞代偿胰岛素抵抗的能力降低,即可发生糖尿病。胰岛素抵抗在2型糖尿病病程中相对稳定,很少存在持续进展的特性。由此可见,在糖尿病的发生和进展中,β细胞功能障碍似乎发挥着更加重要的作用。 3β细胞功能障碍存在人种差异 ——在东方患者群中β细胞功能障碍是主要缺陷 2002年,詹森(Jenson)等对美国四个种族(白人、华裔、日裔及非洲裔美国人)人群的调查显示,华裔和日裔人群β细胞功能比白种人差。2004年的一项日本人群研究也显示,血糖水平与β细胞功能障碍相关性最强,而与胰岛素敏感性、年龄和体质指数(BMI)的相关性均较弱。这提示,对于东方人群,β细胞功能障碍似乎是2型糖尿病患者存在的主要缺陷。因此,采取保护β细胞功能的治疗方式将使患者获益更多。 4GLP-1提供直接β细胞保护作用 很多研究证实胰高血糖素样肽-1(GLP-1)在糖代谢的调节中发挥着重要作用,并可能参与了2型糖尿病发生发展的病理生理过程。2型糖尿病患者GLP-1分泌明显减少。人们在研究中发现GLP-1具有β细胞保护作用,为在临床实现对β细胞的有效保护、逆转糖尿病进展提供了可行途径,成为近年来研究关注的热点。 GLP-1增加β细胞数量 多项动物研究及体外研究提示,激活GLP-1受体信号传导通路能影响β细胞再生,可直接刺激β细胞增殖,抑制β细胞凋亡,从而增加β细胞数量。其中,IRS-2作为影响β细胞生长和存活的重要分子,参与了该效应的实现过程。在试验性糖尿病啮齿类动物模型中的研究显示,使用GLP-1受体激动剂可增加胰岛数量,反之,通过遗传学手段去除GLP-1受体,可增加β细胞的损伤易感性,增加细胞凋亡。 GLP-1改善β细胞功能 GLP-1对β细胞分泌功能也有直接改善作用,如对2型糖尿病患者直接输注GLP-1,可显著增加胰岛素分泌(C肽水平显著增加)。研究还提示,GLP-1受体激动剂能增强1相和2相胰岛素分泌,保留β细胞对血糖的敏感性。 总之,GLP-1具有直接的β细胞保护作用,从“量”和“质”两方面增强β细胞功能,具备逆转或延缓2型糖尿病进展的潜力。 5利拉鲁肽实现GLP-1的β细胞保护效应 利拉鲁肽(liraglutide)是一种新开发的与天然GLP-1高度同源的GLP-1类似物,只须每日使用1次,就可持续发挥降糖作用。作为2型糖尿病治疗药物,目前该药正在接受FDA审批,其一系列研究也显示了与GLP-1相似的β细胞保护效应。 利拉鲁肽增加β细胞数量 一项对糖尿病小鼠模型的研究显示,与对照组相比,利拉鲁肽治疗组胰岛β细胞数量显著增加,其中β细胞凋亡数量明显减少。普拉扎克(Prazak)等对体外培养的人胰岛β细胞的研究也发现,利拉鲁肽可诱导β细胞增殖,并且抑制白介素1β(IL-1β)诱导的β细胞凋亡。 利拉鲁肽改善β细胞功能 利拉鲁肽的Ⅲ期临床试验由一系列研究组成(称为LEAD项目),在全球40多个国家进行,共纳入4000余例2型糖尿病患者。在这些研究中,研究者通过稳态模型评估法(HOMA)和观察胰岛素原/胰岛素比率,研究了利拉鲁肽对β细胞功能的影响,结果均显示利拉鲁肽治疗组β细胞功能显著改善(图2和图3)。 结 语 总之,β细胞功能障碍是2型糖尿病发生发展的重要病理生理基础,且在东方患者群中可能起着更主导作用,因此,保护β细胞功能成为抗击糖尿病、逆转疾病进展的重要途径。随着人们对GLP-1生理作用认识的不断深入,似乎也找出了一条提供β细胞直接保护效应的可行之路,期待GLP-1类似物——利拉鲁肽能成为实现β细胞保护的有效之选。 来源:中国医学论坛报
评论
热门会议推荐
申领学分

Copyright © 2014 版权所有    京ICP备12049153号-2  京ICP证140305  京公网安备11010502024544    联系E-mail:admin@zgheart.com

友情链接 医汇心脏健康网 阜外医院 掌上医讯 心内科 中国医师协会 宁夏健康网 健康时报网 互动吧 疾病大全

安全联盟站长平台 加速乐