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医汇心血管学术 > 以证据为鉴,为何强调LDL

以证据为鉴,为何强调LDL

发表于 2014-10-09 14:40:40
以证据为鉴,为何强调LDL-C达标?北京协和医院 严晓伟 血清胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是动脉粥样硬化斑块的主要成分,是导致动脉粥样硬化性血管疾病的罪魁。当各种危险因素(如高血压、糖尿病等)造成血管内皮损伤时,细胞表达黏附分子,单核细胞贴壁游走至内皮下,转变为巨噬细胞。LDL-C也通过损伤的血管内皮进入内皮下,被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞,沉积在血管壁形成动脉粥样硬化脂质斑块。 美国国家胆固醇教育项目(NCEP)旨在通过降低高胆固醇血症的患病率来降低冠心病患病率和病死率。自1988年NCEP成人治疗组第一套指南(ATPⅠ)颁布以来,医生、患者和整个社会对胆固醇的认知大大提高,饮食中饱和脂肪酸和胆固醇的摄入量明显减少,血胆固醇平均水平显著降低,冠心病患病率和病死率也同时下降。随着临床研究以及人们对高胆固醇血症的理解不断深入,NCEP于1993年和2001年分别颁布了ATPⅡ和ATPⅢ,2004年又发表了对ATPⅢ的补充说明,不断将最新临床研究证据融入指南中。NCEP调脂指南的发展历程反映了人们对高胆固醇血症本质、动脉粥样硬化与心血管事件的逐步认识过程。 1 ATPⅠ和ATPⅡ的产生背景 早期流行病学研究发现,血胆固醇水平与冠心病发病相关。 1984年发表的弗雷明汉心脏研究显示,血清总胆固醇水平与冠心病事件呈显著正相关,总胆固醇水平每升高1%,冠心病事件风险增加2%。 多危险因素干预试验(MRFIT)包括12866例35~57岁男性高脂血症患者,通过限制食物中饱和脂肪酸含量以增加多不饱和脂肪酸摄入,同时改善生活方式。6年后,患者总胆固醇水平平均下降12.1 mg/dl, 舒张压下降10.5 mmHg, 吸烟减少50%,冠心病(CHD)死亡率降低49%。 血脂研究门诊与CHD一级预防试验(LRC-CPPT)中,给予高胆固醇血症患者考来烯胺治疗7.4年的结果显示,治疗组冠心病死亡危险降低24%(P<0.001),非致死性急性心肌梗死减少19%(P<0.001)。 赫尔辛基心脏研究(HHS)对4081例男性、非高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平升高患者随机给予吉非贝齐或安慰剂治疗,5年后治疗组心血管事件减少34.0%,致死性心肌梗死减少25.6%,非致死性心肌梗死减少37.0%。 基于上述临床证据,ATPⅠ出台。该指南肯定了胆固醇水平与冠心病事件的连续相关性,并将总胆固醇水平≤200 mg/dl定义为合适范围,强调 LDL-C>160 mg/dl或处于临界水平(130~159 mg/dl)并同时存在2种以上其他危险因素的患者,应采取冠心病一级预防措施。对于非冠心病或有0~1个心血管危险因素的患者,LDL-C治疗目标为<160 mg/dl,对于冠心病或有≥2个心血管危险因素的患者,LDL-C治疗目标为<130 mg/dl。 此后的临床研究提供了更多降胆固醇治疗有益的证据。纳入36万多例患者的MRFIT研究于1990年公布了为期10.5年的随访结果,显示总胆固醇水平每降低1%,冠心病死亡危险降低2%。此外一些血管造影研究如FATS、SCOR、STARS和MARS研究等采用定量冠脉造影技术,分析了降胆固醇治疗与冠状动脉病变进展之间的关系,显示降低胆固醇的治疗可以明显延缓甚至逆转冠状动脉病变进展。这些临床试验结果为ATPⅡ的制订和公布奠定了基础。 1993年颁布的ATPⅡ提出,LDL-C是调脂治疗的首要目标,同时提出了冠心病患者的强化治疗策略。ATPⅡ建议对患者进行危险分层,低危、中危和高危(冠心病或冠心病等危症)患者LDL-C治疗目标分别为<160 mg/dl、<130 mg/dl和<100 mg/dl。ATPⅡ进一步明确了危险分层在确定治疗策略过程中的重要性,并提出了针对高危患者更积极降低LDL-C的治疗策略。 2 从ATPⅠ和ATPⅡ到ATPⅢ 90年代中期,数项具有里程碑意义的大规模临床研究问世。包括北欧辛伐他汀生存研究(4S)、胆固醇和冠心病复发事件研究(CARE)、普伐他汀对缺血性心脏病长期干预研究(LIPID)、西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)和空军/得州冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)。这些研究通过对超过3万例受试者的临床观察,从一级预防和二级预防的角度进一步证实了降低LDL-C对冠心病事件的有益影响。 汇总资料表明,在一定范围内降低LDL-C,可以使心血管事件联合终点的相对危险持续减少。新临床研究证据促成了调脂新指南ATPⅢ的颁布。 ATPⅢ仍将LDL-C作为治疗的首要目标,推荐LDL-C的理想水平为<100 mg/dl。ATPⅢ强调对具有多重心血管病危险因素的患者进行一级预防,将糖尿病及具有多重危险因素(10年心血管事件风险高于20%)的患者定义为冠心病等危症,并强调这些患者的LDL-C治疗目标与冠心病患者相同。 ATPⅢ引入弗雷明汉评分系统来预测患者10年冠心病事件绝对危险,对识别出的高危人群推荐进行积极的降LDL-C治疗,代谢综合征患者应接受强化生活方式干预及治疗。但在当时,仍没有证据支持将LDL-C降至<100 mg/dl的更低水平。 ATPⅢ发表后,很快又有5项大规模临床研究问世,即心脏保护研究(HPS)、老年高危患者普伐他汀前瞻性研究(PROSPER)、降血压和降脂预防心脏事件试验(ALLHAT-LLT)、英国-斯堪的那维亚心脏终点试验(ASCOT-LLA)和心肌梗死普伐他汀或阿托伐他汀评估试验22(PROVE IT-TIMI 22)。在上述研究中,针对高危患者以及低LDL-C水平患者的亚组分析结果,使得NCEP专家治疗小组重新考虑了ATPⅢ中推荐的治疗目标的合理性。 在HPS研究中,辛伐他汀40 mg治疗使患者全因病死率降低13%(P=0.0003),严重血管事件减少24%(P<0.0001)。亚组分析显示,在基线LDL-C ≥135 mg/dl或<115 mg/dl的亚组中,辛伐他汀均显著减少患者严重血管事件。对于治疗前LDL-C<100 mg/dl的患者,将LDL-C进一步降低30%,仍可使血管事件减少20%~30%。 在PROVE IT-TIMI 22试验中,与普伐他汀常规治疗将LDL-C降至95 mg/dl相比,急性冠脉综合征(ACS)患者接受阿托伐他汀治疗将LDL-C降至62 mg/dl,使事先定义的复合终点进一步降低16%(P<0.005)。 2004年发表的ATPⅢ补充说明(下简称“补充说明”)汲取了最新临床试验成果,将存在ACS、动脉粥样硬化合并糖尿病、代谢综合征、严重而难以控制的危险因素如吸烟等任一情况者定义为极高危患者,推荐更积极、选择性地将这些患者的LDL-C降至70 mg/dl以下。对于基线LDL-C水平<100 mg/dl的高危患者,也应将其降至<70 mg/dl(或降低30%~40%)。 如果高危患者同时合并高甘油三酯或低HDL-C血症,可将贝特或烟酸类药物与他汀类药物合用以获得全面调脂作用。对于高危或中高危患者,他汀治疗的强度应足以将LDL-C降低30%~40%。对于中高危患者(10年事件风险为10%~20%),推荐的LDL-C治疗目标为<130 mg/dl,但可以将LDL-C降至<100 mg/dl作为可选择的目标。由此可见,补充说明以新的临床试验结果为依据,体现了更积极的调脂策略。 2007年发表的《中国成人血脂异常防治指南》在参考ATPⅢ及其补充说明的同时,结合我国具体情况,也提出了合理、符合国情的调脂方案。我国指南将极高危患者局限为ACS或心血管病合并糖尿病患者,推荐的LDL-C治疗目标为<80 mg/dl。 3 ATP指南不断发展的启示 NCEP ATP指南发展的核心是LDL-C治疗目标的不断降低。从最初的高危患者LDL-C目标值为130 mg/dl发展到目前极高危患者的目标值为70 mg/dl,充分体现了调脂治疗领域心血管循证医学的发展历程。但如何使循证医学的丰硕成果转化为临床疗效,并彰显积极的社会效益,是目前亟待解决的问题。 2006年第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究显示,依据ATPⅢ补充说明确立的治疗目标,国内高危和极高危患者的LDL-C达标率分别为30.5%和22.3%。调查显示,危险程度越高的患者LDL-C达标率越低,表明目前临床实践与指南之间仍存在巨大鸿沟。 因此,比强调治疗达标更有意义的,是深刻理解、充分认识高胆固醇血症尤其是高LDL-C血症在心血管疾病发病中的核心地位,以及积极降低LDL-C带来的心血管保护作用,这种治疗理念不仅应牢固树立在临床医生心中,还需要得到广大患者甚至整个社会的重视和认可。这样不仅有助于提高高危和极高危患者达标率,更重要的是可通过积极的一级预防措施,降低人群总胆固醇和LDL-C水平,通过从源头干预来降低动脉粥样硬化疾病的患病率和病死率。 来源:中国医学论坛报
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