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医汇心血管学术 > 治疗糖尿病 须面面俱到——评析GLP

治疗糖尿病 须面面俱到——评析GLP

发表于 2014-10-09 14:40:46
治疗糖尿病 须面面俱到——评析GLP-1多效性的临床价值 山西省人民医院 柳洁 良好地控制血糖一直是糖尿病治疗的主要目标。尤其是当英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)提示,随着糖化血红蛋白(HbA1c)水平的降低,各类心血管疾病发病率均有所下降时,人们更加重视血糖的控制。但是,降糖并非糖尿病治疗的全部,因为治疗糖尿病的最终目的是改善患者远期转归,降低并发症发生危险。为达到此目标,血糖之外,还有更多因素值得关注。 1 血糖之外,还须关注更多 血糖升高是糖尿病患者的主要表现之一,糖尿病的危害累及多个器官系统。除典型的视网膜病变、糖尿病肾病、动脉粥样硬化等糖尿病并发症外,糖尿病患者还易合并高血压、血脂异常、肥胖等多种心血管疾病危险因素。而且,随着患者血压、血脂水平和体重的增加,糖尿病并发症发生风险也显著增加。 体重增加 虽然中国2型糖尿病患者的平均体重低于欧美2型糖尿病患者(体质指数为24 kg/m2对30 kg/m2),但随着人们生活水平的提高,糖尿病病程的延长,体重增加仍将成为困扰我国糖尿病患者的重要问题。 超重(或肥胖)本身就是独立的心血管疾病危险因素,而且,肥胖者更易合并存在多种心血管危险因素。根据中国人群调查资料,当男性腰围>85 cm,女性腰围>80 cm时,常合并多种心血管危险因素。另一方面,体重增加也是糖尿病治疗的挑战之一。一些降糖药物存在增加体重这一副作用,随着糖尿病患者病程的延长,药物治疗不断加强,体重增加带给人们的顾虑也更多。 由此可见,在降糖同时,我们还须关注患者体重,重视生活方式干预,同时尽量避免治疗药物本身所引起的体重增加。 高血压 国外流行病学调查资料显示,每4例2型糖尿病患者中就有3例合并高血压。我国糖尿病患者中高血压患病率也高达28%~40%。糖尿病患者合并高血压时,不仅会加速微血管、大血管并发症的发生发展,而且会明显增加糖尿病患者死亡率。反之,对糖尿病患者进行有效的血压控制,也有降低心脑血管事件发生危险的作用。 正如ADVANCE(强化血糖控制与糖尿病血管转归)研究降糖和降压分支联合分析结果所示,2型糖尿病患者接受降压治疗具有叠加效应,患者发生肾脏并发症、心血管死亡和全因死亡的危险分别降低33%、24%和18%,提示治疗高血压对改善2型糖尿病患者远期转归具有重要意义。 血脂异常 甘油三酯(TG)水平增高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低是2型糖尿病患者常见的血脂异常。虽然通常2型糖尿病患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平不高,但有更多的LDL-C为小而密颗粒。UKPDS研究显示,将糖尿病患者LDL-C水平降低1 mmol/L,冠心病风险可降低57%,而使HDL-C水平升高0.1 mmol/L,冠心病风险就可降低15%,说明降胆固醇治疗有助于改善糖尿病患者心血管转归。 2 多因素干预循证证据 始于1993年的丹麦研究(Steno-2)作为多因素强化干预治疗2型糖尿病的重要研究之一,其13.3年的随访结果显示,对2型糖尿病患者进行强化多因素干预(降糖、降压、调脂和阿司匹林治疗),可显著降低全因死亡风险(与常规组相比,下降46%),降低心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中等)发生风险(与常规组相比,下降59%)。 该研究显示了多因素干预对糖尿病患者的重要意义,也提醒着临床医师在治疗糖尿病患者时,要关注并干预多种危险因素。 3 多因素干预临床探索 GLP-1多效性带来的希望 随着多因素干预的重要性不断得到认识,人们也开始努力探索临床易行的多因素干预策略,如开发包括降糖、调脂、降压等药物的多药复方制剂。通过复方,一片药物就可发挥多因素干预作用。但是,复方制剂单药成分剂量固定,临床调整困难,也成为了人们的顾虑之处。理想的治疗是,有一种药物在有效降糖的同时,还具备减轻体重、降压、调脂等作用,即可在保障降糖治疗的前提下,实现多因素干预。随着人们对胰高血糖素样肽1(GLP-1)作用的不断认识(图1),其相关治疗似乎为糖尿病患者带来了希望。 GLP-1参与糖调节 GLP-1是参与人体内血糖调节的肠源性激素,在营养物(特别是碳水化合物)的刺激下释放入血,通过促进β细胞分泌胰岛素,减少α细胞分泌胰高血糖素等作用降低血糖。而且,由于GLP-1的降糖作用呈葡萄糖浓度依赖性,因而当血糖降至正常水平后,GLP-1停止释放,血糖将维持在正常水平,不再进一步降低。患者发生2型糖尿病时,GLP-1分泌减少。 GLP-1的其他作用 多项研究显示,GLP-1可以通过抑制食欲、减少胃排空等,减轻患者体重。如赞德(Zander)等的研究显示,持续输注GLP-1 6周,可显著降低患者食欲,并显著减轻患者体重。古茨维勤(Gutzwiller)等对2型糖尿病的研究也显示,使用GLP-1可明显减少食物摄入量。此外,临床研究还提示,GLP-1可以发挥调脂、降压作用,保护心血管系统。动物试验还提示,GLP-1可作用于中枢,增强学习和记忆能力。 GLP-1类似物利拉鲁肽多效性的证据 天然GLP-1在体内代谢快,不宜用于临床,而GLP-1类似物的半衰期长,实现了GLP-1的临床应用。GLP-1类似物利拉鲁肽(liraglutide)已完成了一系列Ⅲ期临床研究(LEAD研究)。在其降糖效应得到证实的同时,研究者还发现了它也具有减轻体重、降压、调脂等多效性。 LEAD3研究显示,与格列美脲相比,利拉鲁肽治疗可使患者体重显著降低(图2)。LEAD4研究则显示,利拉鲁肽治疗可降低收缩压(图3)。此外,还有研究提示,利拉鲁肽可使血甘油三酯水平显著降低22%(P=0.0110)。 图1 利拉鲁肽对人体有多种直接作用 图2 利拉鲁肽治疗52周,患者体重持续降低 图3 利拉鲁肽可降低2型糖尿病患者收缩压(SBP) 结 语 总之,糖尿病要强调全方位治疗,研究中所观察到的GLP-1及其类似物利拉鲁肽的多效性特点,似乎让人们看到了单药治疗实现多因素干预的希望,期待更多的研究和实践使其得到证实。 来源:中国医学论坛报
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