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医汇心血管学术 > 安全性评价

安全性评价

发表于 2014-10-09 15:08:26
应在3个水平上对安全性数据进行分析。首先,应检查用药情况(剂量、用药持续时间和患者数量),判断安全性评价可达到的程度;其次,应鉴别较为常见的不良事件和实验室检查改变,对其进行合理的分类及组间比较,在适当时对影响不良反应或事件发生频率的因素加以分析,如时间依赖性、与人口统计学特征的关系以及与用药剂量或血药浓度的关系。最后,应鉴别严重不良事件或其他重要的不良事件,此种鉴别通常通过仔细检查因不良事件不论其是否被认定与药物有关)提前退出试验的患者,或死亡的患者情况来进行。   ICH指导原则"临床安全性数据管理:快速报告的定义和标准"中对严重不良事件定义如下:"严重不良事件(体验)或反应是任何剂量时发生的一种不良医学事件:导致死亡;危及生命;需住院或延长住院时间;导致持久的或严重的残疾或机能不全;或先天异常或出生缺陷。"   本指导原则将"其他重要的不良事件"定义为明显的血液学和其他实验室检查异常,以及需要采取以下干预措施的所有不良事件:停药、降低剂量或需要其他重要的伴随治疗。 在以下内容中,需要进行三种类型的分析和说明: ①在报告正文中应有汇总数据,常采用图表的形式来表示。 ②个例患者数据列表。 ③对有特定意义的事件的叙述性陈述。 在所有表格和分析中,均应阐明与试验药物和对照治疗有关的事件。 12.1用药程度   试验药物或研究产品(及活性对照和安慰剂)的用药程度,应根据用药患者人数、用药持续时间和给药剂量来进行描述。 ·用药持续时间:可用中位数或均值来描述任何剂量的持续应用时间,也可描述特定时间段内(如小于或等于1天、2天到1周、1周到1个月、或1个月到6个月)用药的患者人数。对于应用试验药物或研究产品,持续用药时间不同的患者人数,还应将其分为下列亚组:年龄、性别、种族和任何其他相关亚组,如疾病(如果多于一种疾病)、疾病严重程度或并发疾病。 ·剂量:应给出所用剂量的均值或中位数,以及接受特定日剂量水平的患者的人数;日剂量水平可以是每个患者的最大剂量、每个患者应用时间最长的剂量或平均日剂量。提供剂量一持续时间联合信息通常是有益的。例如:在给定间期内(如至少1个月),应用最常用剂量、最高剂量或最大推荐剂量治疗的患者人数。在有些情况下,累积剂量可能有关。剂量可用每日实际用药量给出,或适当时可按mg/kg或mg/m2计。使用不同剂量的患者人数应该按年龄、性别、种族和任何其他相关亚组分组。 ·药物浓度:如能得到药物浓度数据(如事件发生时的药物浓度、最大血浆浓度、曲线下面积),将有助于在个例患者中判断不良事件或实验室变量的改变与药物间的相关性(附录16.2.5)。 在安全性分析中,应包括所有进入治疗后至少接受了一次治疗剂量的患者,否则应作出解释。 12.2不良事件 12.2.1不良事件的简要概述   应对试验过程中所出现的不良事件体验作总体上的简要叙述,并用下列更详细的表格和分析来支持。在这些表格和分析中应说明与试验药物和对照治疗相关的所有事件。 12.2.2不良事件列表   所有发生在试验治疗开始以后的不良事件(除非事先已经与管理机构达成一致,认为某些特定事件与疾病相关,否则不良事件应包括可能与所治疾病或伴随疾病有关的事件)都应在汇总表中列出(见14.3.1)。这些表格应包括被认为是严重不良事件或其他重要的不良事件的生命体征和实验室检查的改变。   大多数情况下,应在这些表中明确指出"治疗后出现的体征和症状"(治疗后出现的体征和症状系指在基线时不存在或在基线时已存在但试验中加重的情况)。   表格中应列出每个不良事件、在每一治疗组中发生该事件的患者人数和不良事件的发生率。对于周期性治疗,例如癌症化疗,单独列出每一周期的结果也可能有益。不良事件应按人体系统分组。每个不良事件可按已界定的严重程度分类(例如轻度、中度、重度)。表格中还可将不良事件分为与药物至少可能有关和与药物无关,或者采用另一种因果关系(如无关、可能有关、很可能有关或肯定有关)。即使进行这样的因果关系评价时,表格中也应包括所有不良事件(被认为反映了间发性疾病的事件),不管是否与所用药物有关。对试验或整体安全性数据库的后续分析有助于鉴别这些不良事件是否与试验药物有关。鉴别出现每种不良事件的每个患者是很重要的,这样才有可能对表中的数据进行分析和评价。以下是这种表格的示例。   除了在14.3.1中提供的完整表格以外,在报告的正文中应有一汇总表用来比较试验组与对照组的不良事件,不列出患者编码,且局限在相对常见(治疗组中发生率至少为1%)的不良事件。   在描述不良事件时,列出研究者所使用的原始术语以及将相关的事件归类(即很可能反映同一现象的事件)较为重要,这样不会混淆真实的发生率。为此应查阅标准的不良反应或事件术语汇编。 12.2.3不良事件分析   试验报告12.2.2(和14.3.1)中对不良事件发生率的基本描述可用于比较试验组和对照组的不良事件发生率。把事件的严重程度分类和因果关系分类结合起来,就可在不同治疗组间作较简单的一一比较,这样可能有助于不良事件的分析。此外,尽管在安全性综合分析中这是最佳途径,但如果试验规模和设计允许,检验可能与药物有关的常见不良事件与用药剂量和按mg/kg及mg/m2计的剂量、用药方案、持续用药时间、总用药剂量、人口统计学特征(如年龄、性别、种族)、其他基线特征(如肾功能)、疗效结果及药物浓度等因素之间的关系可能有益。检验不良事件的发生时间和持续时间也可能有益。根据试验结果或试验药物或研究产品的药理学研究,也可采用其他不同的分析。   并不是每种不良事件都必须经过严格的统计学评价。对与人口统计学特征和其他基线特征无关的数据作出的初始描述和检验即已较为明显。如果试验规模较小、不良事件的数量也相对较少,那么仅对试验组与对照组的不良事件作一比较分析也就足够了。   在一定条件下,生命表法或类似的分析法可能会比粗略的不良事件发生率报告提供更多的信息。对于周期性治疗,如癌症化疗,对每一周期分别进行结果分析也可能会有帮助。 12.2.4按患者列出不良事件   每一个患者的所有不良事件,包括多次出现的不良事件都应列在附录16.2.7中,并且应同时给出常用术语和研究者所使用的原始术语。这些表格应按研究者和治疗组列出,应包括以下内容。 ·患者鉴别编码。 ·年龄、种族、性别、体重(身高,如果必要)。 ·病例报告表的位置(如果已提供)。 ·不良事件(常用术语,报告术语)。 ·不良事件持续时间。 ·严重程度(如:轻度、中度、重度)。 ·严重性(严重或不严重)。 ·所采取的措施(未采取措施、降低剂量、停止治疗、特殊处理等)。 ·结果(如:CIOMS格式)。 ·因果关系评价(如:相关或不相关);如何确定因果关系应在表中或其他地方说朋。 ·发生日期或发现事件的临床访视日期。 ·不良事件发生与最后一次应用试验药物或研究产品的时间关系(若可行)。 ·事件发生时所接受的研究治疗或最近一次接受的研究治疗。 ·事件发生时,试验药物或研究产品的绝对剂量,按mg/kg或mg/m 2 计。 ·药物浓度(如果已知)。 ·试验药物或研究产品的治疗持续时间。 ·试验过程中的伴随治疗。   所有缩略语和编码应在表格开始处明确解释,最好在每一页上都予以注明。 12.3死亡、其他严重不良事件以及其他重要的不良事件   对死亡、其他严重不良事件以及其他重要的不良事件应予以特别关注。 12.3.1死亡、其他严重不良事件以及其他重要的不良事件的列表   除了列出12.2.4要求的相同内容以外,还应包括以下事件。 12.3.1.1死亡   所有在试验过程中发生的、包括治疗后随访期发生的以及在试验过程中开始的某一过程导致的死亡,均应在14.3.2中按患者列出。 12.3.1.2其他严重不良事件   所有严重不良事件(包括与死亡短暂相关的或死亡前发生的严重不良事件,死亡除外)应在14.3.2中列出。表内应包括被认为是严重不良事件的实验室检查异常、异常的生命体征和异常的体格检查发现。 12.3.1.3其他重要的不良事件   在14.3.2中应列出:血液学和其他实验室检测的显著异常(不符合严重不良事件定义的);需要采取干预措施,例如停止使用试验药物或研究产品、降低剂量或重要的附加伴随治疗的不良事件;按严重不良事件报告者除外。12.3.2死亡、其他严重不良事件以及某些其他重要的不良事件的叙述   对每一例死亡、其他严重不良事件以及其他重要的不良事件都应作简要的叙述,因其临床重要性,死亡、其他严重不良事件以及其他重要的不良事件被认为具有特殊意义。根据事件数量多少,这些叙述可以放在报告的正文中或放在14.3.3中。与试验药物或研究产品明确无关的事件可以忽略或仅作简要描述。叙述一般应包括以下内容:事件的性质与强度;导致事件发生的临床过程及其与用药的时间关系;相关的实验室检查;是否停药及停药时间;相应措施;死后发现;研究者对因果关系的意见,以及适当时申办者对因果关系的意见。   此外,还应包括下列信息: ·患者鉴别编码。 ·患者的年龄和性别;适当时列出患者的一般临床状况。 ·被治疗的疾病(如果所有患者被治疗的疾病都相同则不要求),以及疾病持续时间(本次发作)。 ·相关伴随疾病或既往疾病,及其发生或持续时间的详细情况。 ·相关伴随用药或既往用药及详细用法。 ·所使用的试验药物或研究产品;药物剂量(如果不同患者使用不同剂量);以及用药持续时间。 12.3.3死亡、其他严重不良事件以及其他重要的不良事件的分析和讨论   应对导致停药、降低剂量或需采用伴随治疗的死亡、其他严重不良事件以及其他重要的不良事件在试验药物或研究产品的安全性方面的意义予以评价。应特别关注其中的任一事件是否反映了以前未曾怀疑的该试验药物的重要不良作用。对表现出特别重要性的严重不良事件,利用生命表法或类似的分析法可有助于表明这些事件与试验药物或研究产品的时间关系以及评价其在整个试验过程中的风险。 12.4临床实验室评价 12.4.1按患者列出的个例实验室检查列表(附录16.2.8)和每项实验室异常值列表(14.3.4)   当管理当局要求时,所有与安全性相关的实验室检查结果均应在表格中列出,用类似于下面例表的格式显示:表中每一行代表进行一次实验室检查所对应的某次患者访视,以及研究者对患者的分组(如果多于一组)和患者所属治疗组;表中的列项包括重要的人口统计学资料、药物剂量数据和实验室检查结果。因为很难将所有的检查在一个单一的表格中显示出来,所以应对检查项目进行合理的分组(例如,血液学检查、肝功能、电解质、尿分析等)。异常值应标明,例如用下划线或括号标示。如果需要,这些表应作为注册或上市申请表的一部分上报,或留作备用。   根据所有管理当局的要求,在14.3.4中应按上文中描述的格式,以列表形式接患者列出所有异常实验室检查值。对于有特殊意义的实验室检查异常(异常值有潜在的临床意义),提供附加数据可能有益,例如在得到异常值之前和之后测得的正常值和相关实验室检查值。某些情况下,有些异常值可从进一步分析中剔除,例如单次性、无重复性的程度较小的某些检查异常(如尿酸或电解质),或偶然出现的某些检查的数值偏低(如转氨酶、碱性磷酸酶、血尿素氮等),这些异常可被认为无临床意义,因而可被剔除。然而,任何类似这样的决定都应该有明确的解释,并且在完整的检查值列表中(或根据管理当局的要求)应标明每一项异常值。 12.4.2对每项实验室参数的评价   对实验室检查值的必要评价部分取决于所测得的结果,但是,通常应进行下列分析。应根据试验规模对试验组和对照组进行恰当的组间比较。此外,对每一项检查都应给出正常值范围。 12.4.2.1整个试验过程中的实验室检查值   对于整个试验过程中每一时间点(如每次访视时)的每一个参数应做如下描述:组均值或组中位数;检查值的范围;出现异常值的患者人数,或异常值达到一定程度(例如:高于正常值上限的2倍或5倍;异常程度的选定应予解释)的患者人数。可用图示。 12.4.2.2个例患者的改变   应按治疗组对个例患者的改变进行分析。可以应用不同的方法,包括: ①移行表 表中显示基线值和在选定间隔期检查后数值低于、等于、高于正常值的患者人数。 ②制表显示在选定的间隔时间检查值超过参数的预定值的患者人数或其占总患者数的比。例如,规定血尿素氮变化超过10mg/dL者便应注明。通常接血尿素氮基线值(正的,或高于正常)对患者进行分组,列出在一次或多次访视中显示较大或较小变化的患者人数。这种显示法与通常用的移行表相比,其优点是可表示出一定大小的变化值,即使最终检查值是正常的。 ③用图示法比较每例患者的初始实验室检查值和治疗后的检查值,方法是用横坐标显示初始值,纵坐标显示治疗后的检查值。如果检查值没有改变,代表每例患者的点将会位于一条45°直线上;如果检查值增高则其数值将位于这条45°直线的上方。这种图示常只显示一个治疗组一次实验室检查的单个时间点,为了说明试验组和对照组多次检查的变化情况,需要用一系列不同时间点的散点图来表示。或者,这种图示法可显示基线值和变化最明显的治疗后数值,因此能较容易地显示外围点(在外围点处注明患者的鉴别编码是有益的)。 12.4.2.3个例具有临床重要性的异常值   应对具有临床重要性的改变(由申报者界定)进行讨论。对发现可被视为严重不良事件,或在某些情况下,被视为其他重要的不良事件的实验室检查异常的患者,应在12.3.2或 14.3.3中予以叙述性描述。当使用毒性分级评分(如WHO或NCI)时,对分级为重度者,不论其是否为严重不良事件,都应予以讨论。对于每个参数,均应提供对具有临床重要性的实验室改变的分析和对由于此类改变而中止试验的情况的概括总结。应评价此类改变的意义及其与试验治疗之间可能的关系,例如通过分析如下因素来进行:与用药剂量的关系;与药物浓度的关系;继续用药后消失;停药后仍存在;再次用药后又出现;以及伴随治疗的性质等。 12.5与安全性有关的生命体征、体格检查发现及其他观察发现   与安全性有关的生命体征、其他体格检查发现及其他观察发现应按照处理实验室检查值的类似方式予以分析和描述。如果有证据表明上述观察发现与药物作用有关,则应明确说明所有剂量一效应关系,或药物浓度一效应关系,或与患者本身变量(如疾病、人口统计学、伴随治疗)之间的关系,并描述这些观察发现的临床相关性。对那些不作为疗效变量进行评价的改变,以及被认为是不良事件的改变,应予以特别注意。 12.6安全性结论   应对试验药物或研究产品的总体安全性评价进行总结,并应特别注意下列内容:导致剂量改变或需伴随治疗的不良事件;严重不良事件;导致出组的不良事件;以及死亡。应明确指出具有高风险的患者或患者群,并应特别关注潜在的易受影响的患者(此类患者数量可能很少),如儿童、孕妇、体衰老年人以及药物代谢或排泄显著异常的患者。还应说明安全性评价对可能的药物用法的指导意义。
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