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医汇心血管学术 > 双盲临床试验的进一步探讨

双盲临床试验的进一步探讨

发表于 2014-10-09 15:08:29
在双盲临床试验的实施一文中已讨论了双盲试验实施的必要性与一般实施原则,今就在双盲试验实际工作中常遇到的一些问题作出进一步的探讨。   一、编码计划的补充量  由于双盲临床试验编码结束形成全部试验的盲底后,不能随便拆阅盲底文件,也不能在计算机读出盲底〔1〕,所以在编码过程中需留有一定的补充量以备不时之需,可以通过两个方面着手。  ①编码试验用药号要留有足够备用余额,并备好其相应的试验用药和应急信件。一般地说,可比规定需要例数多编20%的试验药号。例如样本大小为200例时,可以随机产生1~240个编码,前200个编码是正式的用药编号,它和设计方案中规定的所需病例数相等。当200个用药编号发生意外情况时,如药品损坏,操作不慎,或入组病例因意外原因而被排除时,可启用后40个备用编码。②在每一个用药编号中多放置20%的药物用量。比如每个入组病例用药量为10mg/片,3次/日,1片/次,10天为一个疗程,则在每个疗程所需实际用药数(30片)外多放置6片(20%)以备意外之需。  这样的操作过程需要严格执行药品的管理与回收。在随访每个受试者时,需了解服药情况,及时收回多余的药品,当试验用药为针剂时,最好能收回已用过的安瓿以便确认病人的用药情况,据此可计算受试者的顺应性(或称依从性)(Compliance),也可避免多余药品流向市场。多余的药品只有等到试验全部结束,总结报告完成后才能在监视下处理。  二、编码中的分层随机化(stratified randomization)  由于一个临床试验必须是多中心试验,分配至各个中心的试验组与对照组的病例数之比应与总的试验方案保持一致,例如方案规定试验与对照药物入组病例数为1∶1时,分配至某个中心的60个编号药物中应该有30例试验用药,30例对照用药。所以在编码时应采用分层随机,以取得每一层中的均衡〔2〕。  例如一个临床试验样本大小为200例,试验与对照按1∶1分配,如需安排在3个中心进行试验,且分别承担33对,33对,34对入组病例,则在编码时相应于3个中心,可随机产生3组随机数字,每组各有1~66,1~66,1~68的数字随机排列,比如第一组中66个数字随机排列如下,(规定数字1~33相应于A组(对照组),34~66相应于B组(试验组)),则有设计方案为:  58 60 2 18 25……  B B A A A……  其他二组数字用于其他2个中心的编码安排。  在一个持续周期较长或者需要进行期中分析的临床试验中,为了消除季节或时间对试验结果的影响,可以在编码过程中形成分段均衡。比如第一中心的66个病例可以分成三段,第一段1~22个入组病例中按1∶1分配试验用药与对照用药,第23~44,第45~66个病例亦然,这就是编码的分段。借助SAS统计软件包的Proc plan过程可以非常容易地实施上述设计方案。  三、安慰剂的药检  对照药品一般分成两大类①阳性对照药——在治疗所研究病种药物中选择一种公认的疗效已经肯定的药物作为试验药的阳性对照药,它可以是所研究新药的性质同类型药物。当新药是进口药仿制品时,其阳性对照应为国外生产的药品,最好是原始产品。②阴性对照药——即安慰剂,当一个病种不存在一种公认的疗效比较肯定的药物时,而且使用安慰剂并不违背伦理道德原则时,可以采用。  当采用安慰剂作为对照药品时,由于它是由提供新药的申办者自己制造的,因此从技术上,应保证对照药品与试验药品在外观(形状,大小)、颜色、味道和注射剂可能的刺激性等各方面保持一致,差别仅在于安慰剂不含有效成分。  临床试验开始前,应由药品检验人员从临床试验用药中(试验药与安慰剂)分别随机抽取样品进行药检,需对两种药物外观(形状,大小,颜色等)作出完全一致的检验报告,以支持双盲试验中的盲法。还需检验安慰剂中不含任何有效成分,当为针剂时需作热原反应。  原则上安慰剂应与其所模拟的试验药,尽可能保持一致,不仅是外观,形状,大小,颜色等。当有些试验药具有某些特性时,例如试验药片略有苦味,或含在口中略有灼热感,这时安慰剂也应模拟成略有苦味或含在口中有灼热感。有时服药方法中需要将药片掰成半片服用,由于安慰剂全由不含有效成分的赋形剂(淀粉之类)构成,掰成半片,易造成破盲。所以这样的双盲试验实际上是不盲的。为此需对安慰剂加强制作工艺,使得掰成两个半片情况同试验药片。  有时某些针剂肌肉注射时局部会有些疼痛感,原则上在安慰剂制作时,应加入能产生局部刺激而又不含药效的物质。  总之以上所强调的是要求申办者将安慰剂制作成与试验药除不含有效成分外其他性质尽可能完全一致的产品,这是双盲试验的基础,在这方面掉以轻心足以断送整个临床试验。  四、双模拟  如果试验药品与对照药品剂型不相同(这种情况大部发生在使用阳性对照的临床试验),如试验药为片剂,对照药为胶囊;即使两种药物剂型相同(如同为片剂),但两药外观不同,服用量不同(如试验药为2次/日,1片/次,而对照药3次/日,2片/次)。这些情况下则需应用双模拟技巧(Double dummy)〔4〕。以保证双盲试验得以执行。  由申办者制备一个与试验药外观相同的安慰剂,称为试验药的安慰剂;再制备一个与对照药外观相同的安慰剂,称为对照药品的安慰剂。按编码结果试验药组的受试者,应服用试验药加上对照药的安慰剂;对照药组,则服用对照药加上试验药的安慰剂。各药和其安慰剂服用方法相同。因此从整个用药情况来看,每个入组病例所服用的药物,每日次数,每次片数都是一样的,这就保证双盲法的实施。若对照药亦为活性药物,疗效亦有待验证时,则需要另设纯安慰剂组,该组则服用试验药安慰剂和对照药安慰剂。设以下列符号代表各种药物:( )试验药,(-)试验药安慰剂,〔 〕对照药,[-]对照药安慰剂,则分组可用下图表示(如图)。  组一     组二      组三   ( )     (-)       (-)  [-]    [ ]      [-]  若试验组及对照组为三个或三个以上活性药物时,可以此双模拟技术类推。  五、剂型改变  当试验药与对照药剂型不相同时,例如前者为粉剂,后者为片剂。有人考虑将对照药片由片剂改为粉剂使用,以保证双盲法的实施,这称为将对照药品改变剂型。  按照临床试验设计的原则是不允许随意改变对照药品的剂型用法和用量的。因为剂型的改变,例如由片剂改为粉剂,或反之,皆可能会改变药物的药代动力学。所以按规定〔3〕,若必需改变剂型,则首先应进行不同剂型的生物等效性试验(Bioequivalence test),经证实是生物等效后,才能使用改变的剂型进行药品正式临床试验。所以将对照品改变剂型的操作是比较复杂与困难的,还不如使用双模拟的技巧实施双盲。  顺便指出,如果用其他制药公司的产品作为本试验的对照药品,原则上应取得该制药公司的同意,特别是制作安慰剂时由于涉及产权,更需取得对方之同意。  六、胶囊技巧  当两种药品剂型相同,但对照药品系进口的异型片剂,申办者无法模拟制作安慰片剂时,可以试用胶囊技巧(Capsule technique)。即将试验药与对照药分别装入一个外形完全相同的胶囊中供受试者使用。实际操作时每个受试者服用的是形状相同的胶囊,但胶囊内所包含的内容却分别是试验药与对照药。  这里所遇到的主要问题是①药片放入某些胶囊后可能会改变药代动力学之参数;②告诫受试者,研究者或参与试验的医务人员不可以打开胶囊,探视所含的内容。但实际很难控制,这是破盲的常见原因;③有些胶囊是肠溶性的,如果误将药片放入肠溶性胶囊中,将使得临床试验不能真正反映其疗效与安全性,笔者曾经有过这方面的经验教训。  七、基础治疗技巧  当一个新药的临床试验需要用安慰剂作为对照,但是从伦理、道德上看,对病人仅仅使用安慰剂是十分不妥的,伦理委员会也不会批准这种临床试验方案。这时可考虑对所有的入组病例采用一种基础治疗(Base medicine Technique),该基础治疗是由一些药物构成并有一定疗效和安全的,在此基础上,试验组加用该新药,对照组加用该新药的安慰剂,这种双盲试验结果是能评价新药的疗效与安全性的。但存在的问题是试验药与基础治疗所用药物可能有协同或拮抗作用而影响疗效和不良反应的观察。严格讲试验结果是代表两种或多种药共同的结果。解决的办法是再增设一组新药加基础治疗安慰剂,这也符合双盲双模拟的原则。  八、临床化验室结果的管理  在有些双盲临床试验中,受试者接受试验药物后必然会引起某些临床检验指标的变化,这些检验指标可以是实验室指标或生化指标,而对照药品却不会。这些临床检验指标是该试验所关心的指标。研究者一旦知道了这些指标的变化就能判断受试者服用的是何种药物(试验药或对照药),所以盲态遭到了破坏。  例如一个使用安慰剂作为对照的双盲临床试验,当受试者接受试验药物后,血纤维蛋白原肯定会下降,而安慰剂对照组却不会。在临床试验过程中,研究者一旦得知受试者的血纤维蛋白原的检验结果,马上就知道受试者所属的组别,凡遇这种情况为保证双盲的执行,可采用将临床检验结果统一管理起来的办法。  在临床试验开始前,在每个中心中指定一位与该试验无关的医务人员(例如检验师),称为检验报告保管员,收集本试验所有受试者的该项检验的报告单,予以登录,再指定一个报警临界值,例如可取血纤维蛋白原临界值为100,当受试者低于该值时,意味着该受试者已处于某种危急状态,需要研究者决定是否停药,或采取应急措施。检验报告保管员直接与监视员发生联系,而与该中心的研究者不发生直接联系。所以发现低于临界值后立即报告监视员,再由监视员直接了解该病例临床情况后决定是否与研究者商定应采取的措施,一旦报告给研究者检验结果,实际上该病例已经破盲,应视作为脱落病例。我们曾在药物的临床试验中采取过这项措施,由于监视员,检验报告保管员的认真负责,保证了盲态不被泄露取得了很好的效果。证明是切实可行的办法。  还须指出,在病例报告表仅列出什么时间需检测该项指标,提醒研究者及时开出化验申请报告,采样送化验室而并不留存任何检验结果。  由此想到如果一个双盲试验的所有检验指标都由一个中心试验室,提供检验结果,将大大地提高了双盲试验的质量。不仅对统一标准,提高检验结果的可靠性,而且对双盲试验的执行提供了一个可靠的保证。但是,由此产生的困难是化验标本的保存和异地传送等等。  九、双盲试验中一些不必要的顾虑  1.有的研究者认为双盲试验中不让研究者知道受试者服用何种药物是对研究者的不信任;也有的认为研究者的公正无私,不偏不倚和严谨的作风和学风可以代替盲法和随机等这都是不正确的想法。  因为临床研究要求所有的参与者,包括申办者,研究者,受试者,监视员,数据管理和统计分析工作者,都要科学地、公正地对待每一个临床试验,决不能漏掉一个有效的药品,延误其进入市场的时间;也不能让一个无效的药品进入市场危害人民。这是一个对全人类健康负责的临床研究,任何掉以轻心或者主观愿望的掺入都会影响结果的可靠性和科学性。而双盲法正是保证试验结果的可靠和科学的一种合理的试验设计手段。双盲试验充分相信研究者能以科学、认真的态度,谨慎的操作,仔细的观察,详尽如实地记录病例报告表,从而使新药的临床试验达到既定的目标造福于全人类。  2.有的人认为双盲试验是不符合伦理,道德的。  这是又一个不正确的想法。按照我国GCP的规定〔1〕,临床试验必须遵循伦理,道德原则,必须对受试者个人权益给予充分的保证。为此采取的主要措施为伦理委员会(Ethies committee)和知情同意书(Informed Consent Form)。一个双盲临床试验,考虑到这两个方面。在试验开始前双盲临床试验方案必须获得伦理委员会的批准,受试者入组前又需获得其知情同意。  临床试验中需设置对照组,不论阳性对照还是阴性对照在试验方案中需说明理由,尤其是双盲试验中使用安慰剂是十分慎重的,以对病人不造成损害为前提,通常用于病情轻或中等的患者。如果不宜用安慰剂对照可采用阳性对照药,再采用前述的双盲双模拟技巧,胶囊技巧或基础治疗技巧完成双盲试验。  在双盲试验,对于每一份用药编号都设置了一个应急信件,供紧急情况使用,这也是保障受试者权益的有力措施。在双盲试验设计中还应向申办者提出进人安慰剂对照组病人的补偿问题,例如在试验结束后结果证实试验药有效无害,可给原安慰剂组患者若干疗程免费治疗的补偿等等。  必须指出对于危急病人,或者某些病种,如恶性肿瘤是不宜使用双盲试验设计的。  3.有的参加双盲临床试验的医务人员,出于好奇心,常会有意或无意地猜测受试者接受的是何种药物。由于对试验药物的信任,当一受试者病情改善时,他们会猜测受试者必定是试验药组,从而在评价疗效和安全性时会偏袒试验药。需要指出的是,猜测受试者属于何种组别是一个随机事件(random event),猜对或猜错都伴有一定的概率。因为研究者最接近受试者,最熟悉试验药物,研究者猜对的话,只不过表明该研究者具有一定的水平,并没有什么了不起。但是一旦猜错,由于研究者的判断错误,而按猜测去拔高或降低疗效,这种人为的主观意愿的偏性,不是猜对一例所能均衡的,损失常常是几倍于猜对的结果。所以在双盲临床试验开始前,需告诫全体参与人员,不要猜测受试者的用药,任何猜测都是无济于事的,反而降低了试验的可靠性和科学性。  十、双盲试验中的监视员  由申办者(Sponsor)所任命的监视员(Monitor)是申办者与研究者之间的联系人,其职责是保证试验方案的执行;证实病例报告表上数据的准确,完整;保障受试者的权益,在双盲临床试验中尤为重要。按规定监视员应处于盲态,在整个试验过程中督促各类人员不能有意或无意地泄漏盲底,或妄加猜测受试者的组别。  当出现严重不良事件时是监视员首先获得医务人员的报告,监视员又是临床检验结果保管员与研究者之间的联系桥梁,监视员是保障受试者权益的主要监视人。在双盲药品的保管、使用和回收方面,又是在监视员的监督下进行的。监视员的这些地位,决定了在双盲试验中的特殊作用。作者单位:苏炳华 上海第二医科大学生物统计教研室(上海 200025)  王纪佐 天津医科大学附二院神经科(天津 300211)  凌静萍 国家药品监督管理局药品审评中心(北京 100050)  丁德云 浙江医科大学附二院临床药理研究所(杭州 310009)  陈清棠 北京医科大学第一附院神经科(北京 100034)  参考文献  1.中华人民共和国卫生部.中国“药品临床试验管理规范”GCP.1998,3.2.  2.Stuart J.Pocock:Clinical Trials,A Practical Approach.London:John Wiley and Sons:1997.11.  3.ICH Topic E9 Statistical Principles for Clinical Trials.1998.2.
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