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医汇心血管学术 > 临床试验的原则和方法——非随机对照临床试验

临床试验的原则和方法——非随机对照临床试验

发表于 2014-10-09 15:08:32
随机对照临床试验是前瞻性研究,是检验某种假设最有力的方法。采用随机化分组,两组均衡性好,可比性强,排除混杂偏倚;有严格的诊断、纳入、排除标准,入选对象均质性好,观察指标与判断统一,减少入选偏倚;双盲法又可减少测量偏倚,研究者按研究目的控制整个试验过程,保证了研究质量,增强结果真实性。但临床试验以人为研究对象,很多时候由于客观存在的问题及伦理道德因素,无法进行随机对照双盲的临床试验,非随机对照临床试验同样具有重要价值。  一、病例报告(case report)  是对罕见病进行临床研究的重要形式。对单个病例或10 例以下病例详尽的临床报告,包括临床、组织化学、细胞学、免疫学、电镜、遗传学等各方面资料,由于是个例报告易产生偏倚,在临床试验中仅用于早期重大治疗措施的阐述。  二、病例分析(case analysis)  数十例以上,分析临床特点,结论有局限性。在研究初期或外科重大手术仍然是重要的手段。  三、非随机同期对照研究(non-randomized concurrent control trial)  研究对象接受何种治疗由主管研究的医师决定,或根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗而分组。优点是方便、简单,容易被医师和病人接受,依从性较高。缺点是难以保证各组间治疗前的可比性。治疗组和对照组在基本临床特征和主要预后因素方面分布不均,可能导致研究结果的明显偏倚。  四、自身前后对照研究(before-after study)  即同一组病人先后接受两种不同的治疗,以其中一种治疗作为对照,比较两种治疗结果的差别,以确定所考核药物的疗效。适用于慢性稳定或复发性疾病,如高血压和高血脂等。由于同一组病例先后作为治疗组和对照组而接受治疗,可确切判断每例患者对研究因素和安慰剂的反映,具有良好的可比性,结果的可靠性亦远高于不同病例组的前后对照研究。缺点是每一例的研究期限延长一倍,病人的依从性容易受到影响。在前后两个治疗阶段之间,需要根据前一阶段所用药物半衰期的5~7倍时间停止给药,作为洗脱期(washout period),然后开始第二阶段治疗,目的使第一阶段作用不致于影响第二阶段。其他必备条件是第一阶段药物不能对第二阶段起作用。如第一阶段已治愈或死亡的病例不能进入第二阶段,就不能用此方法。  五、交叉对照研究(crossover design)  是对两组受试者使用两种不同的治疗措施,然后相互交换处理措施,最后比较结果的试验方法。优点是每例病人先后接受试验组或对照组的治疗,消除了不同个体间的差异。随机分组可避免组间差异和人为选择偏倚,需要的病例数较少。缺点是应用病种范围受限,对于各种急性重症疾患或不能回复到第一阶段治疗前状况的疾病(如心肌梗塞),及那些不许可停止治疗让病情回到第一阶段的疾病(如心力衰竭)等,都不能采用交叉对照试验。两个阶段的治疗可能有重叠,故需要一个洗脱期,其长短依所选药物的半衰期和病种、病情而定。每阶段治疗期的长短受到限制,有些药物的有效性可能尚未发挥;整个研究观察期较长,不能避免病人的病情和观察指标的自然波动,病人的依从性不容易得到保证。  六、历史性对照研究(historical control trial)  比较现时给予试验药物治疗的一组病人结果与既往治疗的一组患同种疾病但未给予该药治疗的病人结果,以评价该药的疗效。缺点是特别容易产生偏倚,不能保证两组病人的病情和所考核的药物以外的治疗是否具有可比性。亦不能排除目前所治疗病例结果的改善实际上是由于其它因素的作用而造成结论错误。  七、序贯试验(sequential trial)  试验样本数事先不固定,而是每试验一对研究对象后,立即分析,再决定下一步试验,直到可以判断出结果时即停止试验。优点在于可以避免盲目加大样本而造成浪费,较适合临床工作的特点,计算亦较简便。缺点是仅适用于单指标的试验。   八、单病例随机对照试验(n of 1试验)  即对临床单个病例用多种药物作随机对照试验,以随机化决定病人接受哪一阶段的药物试验。例如病人随机接受治疗药物,然后接受安慰剂或其他治疗。筛选出确实对该病例有效的药物,用于治疗。单病例试验要求双盲试验,定量评估对病人在每一阶段的症状,试验将持续到病人和医师都能决定哪一种疗法更有效为止。适用于慢性病需要长期治疗者如冠心病、心绞痛,或心理、精神性疾病的治疗研究;或患者服用多种药物,其有效与无效、疗效与不良反应相互掺杂,而又不能相互识别,但又必须弄清各自效应,以决定弃舍的情况。这种试验不能提供治疗效果的最可靠证据,不适用于急性病和可以治愈的疾病。
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