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医汇心血管学术 > 如何分析循证医学研究中的矛盾或不同结果

如何分析循证医学研究中的矛盾或不同结果

发表于 2014-10-09 15:08:37
在有关主题的讨论中,我们往往有一些分歧。而立论的依据是根据已有的循证医学研究结果。比方阿司匹林对老年人究竟是否合适?到底多少剂量合适?辛伐他汀和阿托伐他汀究竟何优何劣,等等。几乎没有一个问题没有分歧,几乎没有一个有分歧的论点后面没有一个或多个循证医学研究结果的支持。如何看待这一现象?我上二医学报上看到一篇文章,是王一尘教授所写,对这一现象作了分析,得益非浅。好在文章不长,从有关网站上COPY后列于后面供大家共赏客观分析循证医学研究结果如何分析循证医学研究中的矛盾或不同结果  上海第二医科大学附属新华医院 王一尘  循证医学是根据英文Evidence Based Medicine翻译过来的。其原意是基于证据的医学,即医学的理论、方法要有证据的支持。其实经验医学也不是空穴来风,也是建筑在前人或自己的医疗实践基础上。我国传统医学的许多方剂都是宝贵的经验总结,有的至今仍有充分的疗效。当然,仅仅依靠少数病例的经验归纳出的方法容易以偏概全,以少喻多而产生荒谬。与其比较,循证医学的研究方法更符合客观实际。循证医学采取的随机、双盲、对照和大样本的方法,减少了研究的主观性、偶然性。因此许多根据循证医学原则设计的研究所得出的结论,成了各种治疗疾病的指南的理论依据。如高血压最佳治疗研究(HOT)对降低心血管事件的最佳目标血压的探索,带动了包括糖尿病最佳血压等一系列这类研究,并因此产生了新的高血压分类标准[1,2]。4S研究比较了降脂后心血管事件的改变[3],使调脂治疗成为所有心、脑血管疾病的基本治疗措施,世界各地和我国在此基础上相继制定规范调脂治疗指南[4-6]。然而,最近的两项研究,却给学术界带来了困惑[7,8]。ALLHAT(The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)和第二次澳大利亚国立高血压试验(ANBP2)的研究对象尽管相似也符合循证医学研究的原则,最后却得出了几乎完全相反的结论。于是人们自然而然地会问起这样的问题:为什么同为循证医学的研究而结论却不一样,应该如何看待这一现象。  产生这些疑问,并非是循证医学的原则发生错误,而是由于过于顶礼膜拜循证医学研究结果而产生的疑惑。作为一项分析问题的方法,循证医学有其合理性,也有其局限性。如果不能以辨证分析的立场客观看待这项方法,必然会陷入“以子之矛,攻子之盾”的怪圈里去。  1.循证医学与经验医学  从某种意义而言,循证医学只是放大的经验医学,而经验医学也是缩小的循证医学。当医学提出新的理论新的观点时,人们希望这项理论这项观点是放之四海而皆准的。殊不知医学面对的客观世界极其复杂极其庞大,根据有限的经验得出的结论当然有可能是荒诞不实,即使是根据循证医学原则研究所得出的结论也不过是放大的经验,因此也可能是错误或不完全正确。黑箱里放着100个球,要求受试者通过取出少量的球研究黑箱里球的颜色和不同颜色的球的比率。经验医学者,在取出第一个球时,如果是红的,就会宣称里面都是红球;如果第二个球也是红的,那就更加肯定先前的结论;第三个球是白的,他就会声称里面有红球有白球,比例是2:1。而循证医学者的高明之处在于对所发现的现象要分析,要用统计学进行处理后再得出结论。第一个是红球,能不能得出全是红球得结论,显然不能,一个球是个小样本,100个球是大样本,统计处理的结果一定有显著差异:这个小样本不能代表那个大样本。即使在取了50个红球49个白 球共99个球以后,也不能肯定黑箱里球的颜色就是红的和白的两种,也不能说黑箱里红球与黑球的比率是50:49。也可能是黄球、黑球、兰球,也可能是红球、白球。因此,即使在100个球已经取出99个这么完善的研究中,只要还有1个球的颜色不知道,研究终点还可能不止10个以上的结果。况且,医学研究面对的对象较之球的颜色、球的比率不知道还要复杂多少倍。  这不是不可知论,而是医学研究不得不面对的现实。即使是设计非常完善的循证医学研究所得出的结果也只是“经验”。面对无限复杂无比多变的人体的真实面貌,至多也只是在1000个或者10000个彩球中摸出了50个而得出的结论。比起无限神秘的大自然规律而言,研究永远是小样本。根据小样本所得出的结论,在最完美的条件下,也只能是“近似”而不是“相似”。  2.循证医学与功利干扰  由于循证医学研究要求的大样本、双盲、对照的研究方式,使研究的规模相当庞大。如ALLHAT研究涉及到研究对象33357例,前后耗时8年。像这类的大型研究,耗资巨大,少则数百万数千万人民币,多则可以上亿人民币,没有大企业在财政上的支持是不可能完成的。世上没有免费的晚餐。很难想象,一个企业会出资几千万来支持对自己产品不利的研究。而既然是研究,当然可能有多种结论。所以也很难想象,这些研究所得出的结论都是符合赞助商的利益的。功利的干扰表现在在课题的设计、实施和对结论的解释等许多方面。  LIFE研究最突出的结论之一是预防新发生糖尿病效果。与β受体阻滞剂阿替洛尔相比,血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦在治疗高血压的同时,可以减少新发生的糖尿病数[9]。在5年的研究期中,氯沙坦组新发生糖尿病241例(241/4605),而阿替洛尔组为319例(319/4588),两组相比有显著差异(P=0.031)。可是有学者对这种比较提出质疑:β受体阻滞剂有导致糖尿病的可能,用它与氯沙坦比较,氯沙坦显然是占了便宜,为什么不与血管紧张素转换酶抑制剂比较呢?再退一步,为什么不和自然情况下人发生糖尿病数比较呢?因为与β受体阻滞剂比较,在随访期间氯沙坦组尽管也发生了241例糖尿病,结论还是氯沙坦可以有效地减少新发生糖尿病。其实,只能说与使用β受体阻滞剂比较所新发生的糖尿病少。  PROSPER研究比较使用调脂药普伐他汀40mg后对心脑血管事件发生的影响[10]。5804例患者经过平均3.2年的随访,研究组和对照组的冠心病死亡率分别为3.3%和4.2%(P=0.043),应该说是有显著效果。然而另一项指标即中风的发生率却是4.7%和4.5%(P=0.81)。尽管没有统计学差异,但是毕竟表明在使用调脂药后中风的发生率没有下降的趋势。对此,研究者解释为随访时间不够长,如果达到5年或者更长的时间或许就能显示出调脂药的效果了。这只是推测。而要推测,经验医学也同样可以用这个逻辑来为其失误辩解。从循证的观点而言,只能说与使用安慰剂相比,服用调脂药普伐他汀3年在预防中风上也毫无效果。应该说,像LIFE和PROSPER研究中的瑕疵还是在质量考核允许范围内的,他们对研究结果出于功利目的的干扰还是符合科研原则的。至于那些赤裸裸的将功利置于首要位置而弄虚作假的在这里就不值一提了。  3.循证医学与临床实践  作为循证医学中最常见的药物疗效研究,必须要对所研究的药物以外的包括其它药物治疗进行限制,特别是用以对照的药物,更是应该禁止使用。如LIFE研究比较血管紧张素受体拮抗剂与β受体阻滞剂,前者就不能同用β受体阻滞剂,后者同样也不能并用血管紧张素受体拮抗剂。只有如此,才能真正反映出所研究药物的疗效。  然而经过这样严格控制研究对象的治疗和严密观察研究过程后得出的结论,在临床实践中却会走样。临床医师所面对的却是病情更复杂和境况差异很大的病人,结果或多或少会弱化或异化正规临床研究产生的效果。以引起争论的ALLHAT和ANBP2这两项研究为例。ALLHAT研究比较了处于高危的高血压患者,使用钙拮抗药(CCB)氨氯地平、血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)赖诺普利 、α阻滞药多沙唑嗪和利尿药氯噻酮等药物的效果。研究的主要终点是冠心病死亡和非致死性心肌梗死复合终点发生率。次要终点包括总死亡率、中风发生率、各种冠心病事件和心血管病事件发生率。ALLHAT的结论是,噻嗪类利尿剂应该是首选的降压药,因为该药不仅价格低廉,而且在减少一种或数种心血管事件的疗效上优于氨氯地平或赖诺普利。可是因为采取“大规模、简易、自然”的临床研究方法,由社区医师直接参加临床试验的治疗和观察。尽管这种方式更贴近临床医疗实践现状,但却损害了研究的严谨性。ANBP2该研究比较了利尿剂与血管紧张素转换酶抑制剂效果。入选了澳大利亚1594个家庭医疗中年龄在65-84岁的6083例患者。结果显示基线水平治疗组在年龄、性别和血压水平相匹配,随访的中位数为4.1年。经过药物干预后,两组患者血压降低程度相似:降低了26/12mmhg。比较试验终点,ACEI组有695个心血管事件或死亡(56.1个事件/1000病人年),利尿剂组为736(59.8个事件/1000病人年)(p=0.05)。但是25%利尿剂组病人用了血管紧张素转换酶抑制剂,而血管紧张素转换酶抑制剂组中同样有25%病人用了利尿剂。  这从另一个角度反映了循证医学研究和临床医疗实践的不同。即使是专门为了研究某种药物疗效而设计的研究,也会因条件所限而不能始终如一地贯彻下去。在临床实践中,医师的知识结构、病人的顺从性以及经济、社会等多种因素都可以使循证医学研究所依据的背景走样而影响实际结果。换言之,一样的剧本,在语言不同、观众不同、导演不同、地点不同的情况下演出,必然会有不同的效果。再好的循证医学研究成果也不可能在医疗实践中原汁原味地反映出来。循证医学的提出是对盲目相信经验医学的一个进步。运用循证医学原则来研究医学世界的奥秘,比经验医学更有利于接近客观世界的真实。然而,面对如此深奥莫测的人体,人类面前的道路还非常漫长。循证医学作为一种思维方法,为认识客观世界提供了新的武器。只有明确地认识到,临床医疗实践比循证医学研究不知要复杂多少倍,人类才能克服循证医学的局限性,才能高屋建瓴使循证医学研究成果发扬光大。   来源:丁香园
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